Валерий Еремеев - Как остановить старение и повернуть его вспять. Молекулярные механизмы старения и способы произвольного управления ими

В то же время, исходя из современных представлений о существовании СК, создающих новые клетки взамен ликвидируемым, организм при ликвидации состарившихся клеток, казалось бы, стареть не должен. Если интенсивность закисления околоклеточной и, соответственно, внутриклеточной среды будет, как считает И. А. Аршавский, постепенно увеличиваться на протяжении жизни млекопитающего, то степень исходного закисления околоклеточной среды каждой новой клетки, созданной в организме взамен погибшей, будет выше, чем у предшествующей. Соответственно, продолжительность жизни каждой новой клетки будет короче, и она будет ликвидироваться через более короткий промежуток времени. Чем раньше клетка будет ликвидирована, тем раньше ее место займет новая. Это значит, что увеличение скорости накопления в клетках продуктов их обмена и вызванное этим накоплением уменьшение продолжительности жизни клеток должно привести к постепенному увеличению доли все более молодых клеток в их общем количестве. В рамках этой вытекающей из гипотезы И. А. Аршавского логики получается абсурдный вывод: чем более неблагоприятна для клеток околоклеточная и, соответственно, внутриклеточная среда, тем клетки будут быстрее стареть и умирать, что вполне логично. При этом тем раньше место ликвидированной клетки будет занимать новая, молодая. В результате сам организм должен становиться моложе. Это логическое противоречие, существующее в гипотезе И. А. Аршавского, при ее дальнейшей разработке потребует своего разрешения.

В качестве препятствия, постепенно уменьшающего скорость обновления околоклеточной среды и запускающего процесс старения клеток, И. А. Аршавский рассматривает основной структурный белок соединительной ткани – коллаген, находящийся, в частности, в околоклеточном пространстве. Выбор коллагена связан с особым генетически заданным свойством коллагена на протяжении времени определенным образом менять свои характеристики. Возрастает количество химических связей – «сшивок» между полипептидными цепями, образующими молекулу коллагена. Сами молекулы коллагена, находящиеся во ВКМ, обладают свойством вступать в химические взаимодействия между собой, обеспечивая самоорганизацию отдельных молекул в волокна. Таким образом, на протяжении жизни млекопитающего в его организме непрерывно определенным образом меняется молекулярная и надмолекулярная организация основного нерастворимого внеклеточного белка соединительной ткани коллагена. Меняются его физические и химические характеристики. При этом жесткость молекул коллагена и образуемых им волокон постепенно увеличивается. Поэтому выбор И. А. Аршавским белка коллагена в качестве триггера, запускающего накопление продуктов обмена клеток в их околоклеточном и внутриклеточном пространстве, вполне логичен. Однако И. А. Аршавский не приводит каких-либо доказательств того, что образование «сшивок» и процесс самоорганизации молекул коллагена могут уменьшать скорость обмена веществами между клетками и кровью, а сам факт такого влияния коллагена не только не кажется очевидным, но, наоборот, представляется маловероятным. Считается, что основной функцией коллагеновых волокон в организме является опорная (биомеханическая) функция. Его волокна образуют волокнистую основу, каркас всех органов. Присущая самим молекулам коллагена способность образовывать «сшивки» между полипептидами, входящими в состав молекулы, и способность самих молекул на протяжении времени взаимодействовать друг с другом и образовывать волокна направлены на повышение прочности коллагена. Соответственно, коллаген ни на каком этапе своих изменений непосредственно влиять на транспорт воды и растворенных в ней веществ, по-видимому, не должен. Поэтому гипотеза И. А. Аршавского о решающей роли старения коллагена в старении клеток и всего организма не кажется убедительной. В то же время спорность гипотезы о роли коллагена в возрастзависимом закислении организма не делает менее привлекательной идею о наличии в околоклеточных пространствах какого-то препятствия удалению продуктов обмена клеток в кровь, интенсивность которого с годами постепенно нарастает, и этот процесс не зависит от генома клеток. В этом случае неизбежно постепенное накопление в околоклеточном пространстве и в клетках продуктов обмена клеток, изменение характеристик внутриклеточной среды, в том числе снижение рН и постепенное уменьшение активности внутриклеточных ферментов. В результате – неизбежное ускорение старения клеток. Признанию гипотезы И. А. Аршавского о закислении клеток в качестве причины их старения и старения организма противоречат данные, приводимые самим И. А. Аршавским, об увеличении продолжительности жизни животных под влиянием двигательной активности. Известно, что повышенная двигательная активность млекопитающих сопровождается увеличением интенсивности обмена веществ соответствующих мышечных волокон и увеличением потребления ими кислорода. При каждом повышении двигательной активности возрастает, по сравнению с основным обменом, интенсивность обмена веществ не только в скелетных мышцах, но и в большинстве внутренних органов, прежде всего в сердце и в мышцах дыхания. Это значит, что двигательная активность должна увеличивать скорость образования кислых продуктов обмена веществ в клетках и, соответственно, более значительно смещать рН в клетках и в околоклеточной среде в кислую сторону. В результате снизится активность внутриклеточных ферментов, в том числе антиоксидантных. Увеличение интенсивности обмена веществ в скелетных мышцах, в мышцах дыхания и в сердце, обеспечиваемое аэробным, т. е. с участием кислорода, способом получения энергии вызовет увеличение скорости образования в них АФК. На начальном этапе любая двигательная активность имеет, как известно, не только аэробный, но и анаэробный, т. е. бескислородный, компонент производства энергии, сопровождающийся образованием молочной кислоты. Это неизбежно приведет к еще большему закислению внутриклеточной среды и к еще большему снижению активности ферментов, в том числе антиоксидантных. Таким образом, любая двигательная активность скелетных мышц и повышенная активность внутренних органов, сопровождающая повышение двигательной активности скелетных мышц, всегда будут сопровождаться понижением рН в клетках этих структур и в околоклеточных пространствах, окружающих активные клетки. Это значит, что в клетках с повышенной интенсивностью будут действовать оба фактора, вызывающих, согласно И. А. Аршавскому, старение клеток, а именно закисление внутриклеточной среды и появление в клетках не нейтрализованных антиоксидантными ферментами АФК. Одновременно в результате закисления внеклеточной среды и попадания в нее АФК будет ускоряться еще один процесс, имеющий, по мнению И. А. Аршавского, решающее значение в возникновении старения – это процесс образования «сшивок» в молекулах коллагена и образование волокон коллагена. Замыкается «порочный» круг. Двигательная активность снижает рН внутри работающих клеток, снижение рН понижает активность АОФ. В результате внутри клетки возрастает концентрация АФК, не нейтрализованных АОФ. Из клетки в околоклеточное пространство в повышенном количестве выходят кислые продукты обмена работающих клеток и АФК. Они ускоряют образование химических связей в молекулах коллагена и между молекулами. В результате этих изменений возрастает противодействие коллагена удалению продуктов обмена клеток, в том числе удалению кислых продуктов из околоклеточной среды. Накопление кислых продуктов обмена клеток в околоклеточной среде вызывает нарастание концентрации продуктов обмена внутри клеток и дальнейшее отклонение характеристик внутриклеточной среды по сравнению с оптимальной величиной. Круг замкнулся, и разорвать его может только прекращение двигательной активности. Отсюда, казалось бы, следует, что любая двигательная активность должна ускорять процесс старения вовлеченных в нее клеток и укорачивать жизнь млекопитающего. Однако в опытах И. А. Аршавского получен противоположный результат. Регулярная мышечная активность увеличивала продолжительность жизни подопытных животных. Это увеличение сопровождалось уменьшением интенсивности их основного обмена. Снижение основного обмена должно было замедлять скорость закисления организма в состоянии покоя. Однако ответ на важнейший вопрос, почему уменьшается основной обмен животных при увеличении их физической активности, в монографии И. А. Аршавского отсутствует.