Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

Отказ легких, сверхмощная реакция иммунной системы вплоть до цитокинового шторма, гиперкоагуляция и тромбоз сосудов в различных органах — коронавирус убивает зараженных самыми разными способами. Вероятно, ученые хотя бы отчасти поняли, почему именно SARS-CoV-2 провоцирует настолько несбалансированный ответ иммунной системы. За миллионы лет совместной эволюции со сложными существами, у которых есть хитрая иммунная система, состоящая из многих участников, вирусы научились блокировать и обходить ее. Глобально клеточную защиту от вирусов можно разделить на две составляющие: так сказать, авангард и основные силы. Авангард — это система интерферонов, белков, которые быстро останавливают в зараженных клетках белковый синтез, соответственно, перестают производиться и белки вируса. Интерфероны действуют не только внутри зараженной клетки: они выделяются вовне и превентивно останавливают синтез белков в соседних клетках.

Основные силы призываются цитокинами: они стимулируют масштабную реакцию воспаления и привлекают главных убийц иммунной системы. Обнаружив внутри себя вирусы (обычно их выдают необычные двуцепочечные молекулы РНК, образующиеся при размножении вируса как побочный продукт), клетка первым делом запускает синтез интерферонов, конкретно интерферонов I и III. Эти белки сдерживают размножение вируса, давая основным силам время как следует подготовиться, например научиться вырабатывать максимально специфичные антитела. Если интерфероны не справляются, включаются гены, запускающие синтез других цитокинов, главным образом провоспалительных.

Большинство вирусов так или иначе вмешиваются в работу обеих этих систем — но не SARS-CoV-2. Хитрый коронавирус при помощи сразу нескольких своих белков мешает клетке запустить интерфероновый ответ, при этом никак не влияя на провоспалительный цитокиновый [130] D. Blanco-Melo et al. , «Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19», Cell , May 2020. . Без интерферонов вирус продолжает спокойно размножаться, а ничем не сдерживаемый синтез цитокинов приводит к развитию патологического воспаления. Кажется, что такое поведение невыгодно для вируса, ведь мертвый хозяин не может эффективно передавать его дальше. Но, к несчастью для хозяина, это не так: как мы уже обсуждали, пик заразности SARS-CoV-2 приходится на период «около» развития симптомов, поэтому смерть хозяина примерно через три недели после их появления вирус уже не волнует.

Похоже, что главный блокатор интерферона — это белок ORF3b. По сравнению с SARS, кодирующая его последовательность очень сильно укорочена, и первое время ученые думали, что этот огрызочек потерял всякую функциональность. Новые данные указывают, что все ровно наоборот и куцая версия ORF3b мешает выработке интерферона куда эффективнее полноразмерной [131] Y. Konno et al. , «SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant», bioRxiv , p. 2020.05.11.088179, Jan. 2020. .

Укорочение белка ORF3b происходит за счет того, что в кодирующей его исходной последовательности из-за мутаций появляются несколько так называемых стоп-кодонов — особых сочетаний нуклеотидов, наткнувшись на которые рибосома (молекулярная машина, строящая белки на основе информации из РНК-матрицы) прекращает работать. Однако совсем короткие версии ORF3b блокируют выработку интерферона хуже, чем те, что длиннее (то есть в кодирующей их последовательности стоп-кодон стоит позже) [132] Там же. . Два таких удлиненных коротких варианта были обнаружены у вирусных штаммов, полученных от двух тяжелобольных пациентов из Эквадора (один из них позже умер). Предполагается, что они образовались в результате мутаций или спонтанной рекомбинации (обмена фрагментами РНК) между двумя вирусами. Пока не ясно, распространены ли такие штаммы с «удлиненно-короткими» ORF3b в популяции или это так называемые квазивиды коронавируса, образующиеся в организме конкретного пациента. Но если почему-либо SARS-CoV-2 c «удлиненно-короткими» ORF3b получат преимущество, COVID-19 может стать намного более опасным, вызывая тяжелый цитокиновый шторм у большей доли пациентов. Пока причин для размножения таких штаммов не видно — они не увеличивают заразность вируса, поэтому явных преимуществ при отборе у них нет. Но сам по себе факт их появления — веский стимул быстрее работать над вакциной и в целом над исследованиями патогенеза COVID-19. Чем дольше вирус будет путешествовать по телам неиммунных людей, тем больше шансов на выведение более патогенных версий. Хотя это и не обязательный сценарий, тем более что в целом скорость мутаций SARS-CoV-2 остается довольно низкой по сравнению со многими другими РНК-содержащими вирусами [133] D. Mercatelli and F. M. Giorgi, «Geographic and Genomic Distribution of SARS-CoV-2 Mutations», Front. Microbiol. , vol. 11, Jul. 2020. , но исключать его нельзя.