Дэниэл Дэвис - Невероятный иммунитет. Как работает естественная защита вашего организма

Как выяснилось, для ответа на второй вопрос — какие гены значимы для иммунного отклика мушки, — выбор именно плодовой мушки как предмета исследования оказался решающим: устройство гена этого насекомого уже было изу- чено в других лабораториях, по всевозможным другим причинам. Эта отдельная от них работа дала команде Офмана необходимые подсказки. Первая подсказка: ген насекомых под названием Тoll — от немецкого слова, означающего «здоровский, замечательный», — необходимый для развития эмбриона плодовой мушки, оказался похожим на человеческий ген (рецептор интерлейкина-1, IL-1), а о его роли в иммунитете уже было известно. К тому же, как тогда выяснилось, некоторые гены, имеющиеся и у мушек, и у человека (их называют транскрипционными факторами NF-κB) [56] Также называются ядерными факторами «каппа-би». — Примеч. перев. , важны для иммунных ответов человеческого организма [57] O’Neill, L. A., Golenbock, D., & Bowie, A. G., ‘The history of Тoll-like receptors — redefining innate immunity’, Nature Reviews Immunology 13, 453–460 (2013). В этом академически педантичном и авторитетном материале подробно рас- сматривается последовательность событий, которые привели к открытию толл-подобных рецепторов. . Воодушевленные этими недавними открытиями, Офман и его коллеги взялись проверять, возникнут ли у мушек трудности в борьбе с инфекциями, если отключить у них определенные гены [58] Lemaitre, B., ‘The road to Тoll’, Nature Reviews Immunology 4, 521–527 (2004). . Решающие эксперименты провел Бруно Леметр, влившийся в команду Офмана в ноябре 1992 года. В серии экспериментов, состоявшихся в 1993–1995 годах, он обнаружил, что способность мушек противостоять грибковой инфекции зависит от толл-гена [59] Lemaitre, B., Nicolas, E., Michaut, L., Reichhart, J. M., & Hoffmann, J. A., ‘The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults’, Cell 86, 973–983 (1996). . Это блистательное открытие недвусмысленно доказало, что гены, отвечающие за эмбриональное развитие мушки, включены и в иммунную систему — и это мгновенно признали [60] Три рецензии на эту статью из журнала Cell есть в онлайн-архивах благодаря первому автору, Бруно Леметру. Интересно, что все три рецензии получились очень одобрительными, хотя, как это почти всегда бывает с рецензиями коллег, каждый ученый заявил о необходимости дополнительных экспериментов, которые нужно было бы провести прежде, чем публиковать работу. С рецензиями можно ознакомиться тут: http://www.behinddiscoveries.com/toll/resources. . В сентябре 1996 года обложку журнала «Селл», одного из самых престижных научных изданий на свете, украсила зрелищная фотография мушки с недействующим толл-геном — ее опушило грибком.

В июне 1992 года, до того, как это открытие было сделано, Офман отправился в Йель повидаться с Джейнуэем, потому что, как вспоминает Офман, ему «не хотелось провести всю жизнь в гетто для насекомых» [61] Интервью с Жюлем Офманом, 7 апреля 2015 года. . Их беседы породили объединенную программу исследований с целью сравнить иммунитет насекомых, мышей и людей, и в 1993 году Офман организовал, возможно, первый всемирный съезд, посвященный врожденному иммунитету, и провели его в Версале [62] Там же. . Весной 1996 года последовала встреча в Глостере, Массачусетс, и Офман впервые доложил Джейнуэю и Меджитову об открытии, совершенном его командой: толл-ген играет важную роль в защите насекомого от грибка. Джейнуэй и Меджитов пришли в восторг.

Точный порядок последующих событий зависит от того, кто излагает эту историю. Меджитов утверждает, что он уже какое-то время работал над человеческим геном, похожим на толл-, тогда как другие намекают, что это открытия, связанные с насекомыми, подтолкнули его и Джейнуэя поискать нечто похожее у человека [63] Несомненно, похоже на правду, что Меджитов действительно располагал данными: механизмы действия других иммунных рецепторов (с участием IL-1 и TNF). Пытаясь прояснить для меня эти подробности, один непредвзятый иммунолог заметил в разговоре: «Это все немного отдает шпионскими романами, Дэн». . Так или иначе, Меджитов, работая в лаборатории Джейнуэя, ускорил поиски человеческого эквивалента толл-гена насекомых, и обнаружил он, что этот ген способен активировать другие гены (прицельно транскрипционные факторы NF-кB), о которых было известно, что они участвуют в иммунном отклике [64] Medzhitov, R., Preston-Hurlburt, P., & Janeway, C. A., Jr, ‘A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity’, Nature 388, 394–397 (1997). . В общей сложности последствия этих открытий оказались фундаментальными: они показали, что такие разные формы жизни, как насекомое и человек, объединяет генетическая история противостояния болезням.