Михаил Шифрин - 100 рассказов из истории медицины

Сотрудник Питер Холл взялся провести эксперимент на себе. Немедленно заключили пари на пиво и приступили к делу. Холл закатал рукав, получил под кварцевой лампой дозу ультрафиолета, соответствующую 20 минутам пребывания на пляже Корфу. Затем в течение двух недель Лейн срезал для анализа кожу с облученной части руки. Всего потребовалось девять разрезов. Холл плохо переносил биопсию, каждый шрам у него воспалялся. Но гипотеза подтвердилась: p53 в больших количествах появляется в ответ на любое воздействие, чреватое повреждением генома.

Лейн направил в Nature сообщение об эксперименте. Белку p53 определялось место регулятора, дирижера и генерального менеджера генома, который в случае опасной поломки останавливает клеточный цикл и включает гены синтеза белков, занимающихся ремонтом ДНК. Статья носила рабочее название «Два белка идут навстречу друг другу». Редактор забраковал заголовок как скучный.

Тогда-то Лейну и пригодилось религиозное воспитание. В клетке p53 борется за традиционные ценности. Молекула ДНК для него святыня, на которую нельзя посягать. По аналогии со «стражем веры» белок p53 можно назвать «стражем генома» («The Guardian of the Genome»). И вот это уже подходило для статьи, опубликованной 2 июля 1992 г.

Удачное название позволило быстро осмыслить происходящее. Достаточно применить эволюционную теорию Дарвина. Геном каждой клетки предписывает ей определенную роль в организме. Пока у всех клеток ткани одинаковые гены, все работают по общей программе, делают общее дело. Но если геном станет различаться, клетки начинают соревноваться в полном соответствии с теорией естественного отбора. Борьбу за существование выигрывает тот, кто быстрее делится и оттягивает на себя ограниченные ресурсы. Разница между богатыми и бедными растет, богатые наживаются за счет общества, пока бедные не протянут ноги. Организм утрачивает единство и гибнет. Вот что такое рак.

Для поддержания порядка в каждой клетке существует правительство, оно же верховный суд. Эту функцию исполняет белок p53. Он постоянно обследует ДНК и не позволяет ее копировать, если находит изменение. Когда же геном нарушен так сильно, что восстановлению не подлежит, клетка либо приговаривается к преждевременному старению, либо получает приказ совершить самоубийство. Белок p53 запускает производство ферментов-убийц и сам участвует в казни. Обломки разрушенной клетки – апоптозные тельца – поедают макрофаги.

Это передний рубеж войны с раком, подстерегающим нас каждую минуту. Как только прояснилась роль p53, стало понятно, почему работают лучевая терапия рака и химиотерапия. От них раковые клетки получают такие повреждения, что «страж генома» отдает приказ покончить с собой.

Когда правительство имеет такую власть, необходима оппозиция. Она была открыта в том же 1992 г. Это весьма скромных размеров белок под названием Mdm2. Правитель p53 сам запускает процесс создания этой оппозиции – аппарат самоуничтожения. Если все в порядке, через 20 минут молекулы белков p53 и Mdm2 соединяются, и этот агрегат отправляется в протеазу – нечто среднее между мясорубкой для белков и компостной кучей. Но если при обследовании ДНК правитель находит повреждение, его молекула соединяется с остатком фосфорной кислоты так, что оппозиция не может к нему подобраться и утащить в мясорубку. Так директор генома получает чрезвычайные полномочия. Белка p53 становится все больше, пока не разберутся с поломкой. Если сигналы о нарушении генома смолкнут, весь p53 списывается, его концентрация падает почти до нуля. Это и наблюдал Дэвид Лейн в коже своего ассистента.

Однако p53 не бесплотный дух, его производит вполне материальный ген, который сам уязвим для излучения и подвержен мутации. Продукт измененного гена часто и не думает отдавать приказ о самоубийстве ненормальной клетки. Мутант пресекает деятельность оппозиции и велит делиться, экспортировать мутацию, а также производить ферменты, которые тянут капилляр от ближайшего кровеносного сосуда. Потомство больной клетки размножается, захватывая всё новые каналы снабжения, и образует опухоль.

Мутанты вызывают до 70 % всех злокачественных образований. Хорошая новость в том, что для каждого вида рака характерна своя мутация p53, которую можно установить и обнаруживать при рутинном анализе. Так, Лейн установил, замена какой конкретно аминокислоты в определенной точке молекулы «стража генома» приводит к развитию рака прямой кишки, от которого погиб его отец. Узнали в Данди и адрес роковой подмены аминокислоты под воздействием бензпирена в организме курильщика, у которого развился рак легких. Пришлось даже объясняться с юристами табачных компаний, очень просившими Лейна «не заявлять об этом столь определенно».