Борис Липовецкий: Наследственные дислипидемии

Такие примеры в генетике называют «эффектом основателя». Под этим подразумевается ситуация, когда у проживающих в данной географической зоне представителей обособленного этноса часто встречается какая-то мутация, ведущая к большому распространению среди этих лиц определенного наследственного заболевания. Патологические мутации могут не только передаваться от родителей детям, но и возникать первично вследствие экспозиции какого-то вредного фактора (радиоактивного, рентгеновского облучения, другого токсического воздействия), приводящего к сбою процесса копирования ДНК.

Если в структуре ДНК возникли отклонения, они могут закрепиться, воспроизводиться и передаваться потомкам по законам наследования.

Изучение генома практически здоровых индивидов почти во всех случаях позволяет обнаружить ряд генетических аномалий, но они могут никак себя не проявлять, поскольку чаще всего бывают рецессивными или для своей экспрессии им необходимы дополнительные условия. Впрочем, иногда и один патологический аллель (из двух возможных), даже если он является рецессивным, может оказать отрицательное влияние на зависимый признак, например ослабить активность специального фермента, нарушить какое-то физиологическое звено. Все же экспрессивность (проявляемость) такого аномального гена чаще всего мала. Так, дети одного из родителей – альбиноса – могут частично утратить способность к выработке пигмента.

Генетики дифференцируют разные типы мутаций: точечные замены нуклеотидов – нонсенс-мутации, миссенс-мутации – и делеции (выпадения целых фрагментов ДНК), а также транслокации (перемещения фрагментов ДНК). При нонсенс-мутациях в кодирующей части гена образуется так называемый «стоп-кодон» или образуется триплет нуклеотидов, который прекращает трансляцию на аминокислоты, что останавливает синтез белка. При миссенсмутациях образуется иной, чем в норме, нуклеотидный триплет, что ведет к встраиванию в полипептидную цепь чуждой аминокислоты, а это может резко изменить свойства синтезированного белка. Описывают также точечные мутации, при которых имеет место выпадение одного из нуклеотидов либо внедрение в цепочку ДНК дополнительного нуклеотида. Это нарушает рамку считывания информации, которую передают ДНК – РНК на белок, что тоже может быть причиной генетического дефекта с развитием наследственно обусловленного заболевания.

Помимо очевидных (относительно «грубых») генетических дефектов (обычно это моногенные мутации – мутации «главных» генов), гораздо чаще встречаются небольшие генные аномалии – однонуклеотидные замены, которых может быть несколько. Это так называемые полигенные нарушения; в совокупности или при взаимодействии с некоторыми вредными факторами среды они тоже способны привести к той или иной наследственно обусловленной патологии (Милунски О., 1981).

При полигенных аномалиях потомкам может передаваться лишь наследственное предрасположение к болезни, так что сама болезнь начинает развиваться под влиянием каких-то внешних или внутренних факторов риска со временем, нередко к 40 – 50 годам.

По данным Б. В. Ильинского и С. К. Клюевой, среди практически здоровых членов семей с наследственной отягощенностью по ИБС за 7 – 10 лет наблюдения проявления ИБС появились у 36 % наблюдавшихся; у лиц же из семей без «отягощенного анамнеза» признаки ИБС за такой же период наблюдения были отмечены только в 6 % случаев.

Большое значение в механизме развития подобных мультифакториальных заболеваний приобретают условия жизни индивида, влияние климатических, социальных или иных факторов окружающей среды, а также какие-то приобретенные сопутствующие заболевания. В этих случаях говорят о генах предрасположенности. По-видимому, в первую очередь это касается таких патологических состояний, как атеросклероз, метаболический синдром, сахарный диабет II типа, артериальная гипертония, злокачественные опухоли, некоторые психические нарушения (Мандельштам М. Ю., Васильев В. Б., 2008). Таким образом, здесь надо рассматривать проблему взаимодействия генетических и средовых факторов риска, когда последние приобретают патологическое значение главным образом у лиц с наследственным предрасположением (Ковалев Ю. Р., Шварц Е. И., 2004).

Нельзя считать, что мутации – это явление с однозначно отрицательным знаком. Благодаря мутациям происходит процесс эволюции всего живого, развивается приспособляемость к новым условиям существования. Вместе с тем, наследуются мутации, несущие патологию. Это «генетический груз», объем которого составляет примерно 5 % в расчете на европейские популяции, из них 1 % – это моногенные болезни и 4 % – мультифакториальные заболевания (Бочков Н. П., 1997).