Т. Селезнева: Патологическая физиология

В результате мутации самих протоонкогенов или стойкого изменения их активности после мутации регу-ляторных генов происходит превращение протоонкогена в клеточный онкоген. Следовательно, появление онкогена связано с неадекватной (количественной, качественной или временной) экспрессией (или активацией) протоонкогена.

Как известно, общее число генов в геноме человека – около 100 000. Среди них имеется около 100 истинных протоонкогенов, т. е. клеточных генов, нарушение нормальной функции которых может привести к их превращению в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Протоонкогены тканеспецифичны. На сегодняшний день уже выявлено более 50 протоонкогенов, объединенных в семь основных типов.

Возможны следующие причины трансформации протоонкогена в онкоген: точечная мутация, транслокация или внутрихромосомная перестройка, амплификация, активация генов-энхансеров и (или) угнетение сайленсеров, трансдукция протоонкогенов вирусами, активация промотора клеточного онкогена встроившимся геномом вируса.

Превращение протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка – в количественном или качественном отношении измененного продукта протоон-когена. Онкобелок появляется в клетке либо в увеличенном количестве, либо приобретает измененную структуру и свойства, что обеспечивает данному белку повышенную активность и нарушает его реакцию на регуляторные воздействия. По локализации в клетке различают ядерные, цитоплазматические и мембранные онкобелки.

Под влиянием онкобелков нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференцировки, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Это гены-супрессоры опухолей или антионкогены, являющиеся функциональными антагонистами онкогенов. В настоящее время выявлено более 10 антионкогенов.

Антионкогенную функцию выполняют и синтезируемые клетками разных тканей полиамины – спермин и спермидин. Эти вещества участвуют в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, их уровень увеличивается при росте и регенерации тканей. В то же время полиамины стабилизируют хроматин и ядерные белки за счет образования комплексов с отрицательно заряженными группами белков и ДНК. Снижение уровня полиаминов приводит к индукции апоптоза.

Растущая злокачественная опухоль оказывает влияние как на непосредственно окружающие ее ткани, так и на весь организм больного. Важнейшими проявлениями системного действия опухоли являются следующие.

1. Раковая кахексия– общее истощение организма. Раковая кахексия является результатом действия множества факторов. Опухолевые клетки успешно конкурируют с нормальными за ряд витаминов и микроэлементов.

2. Иммунодепрессия.Рост злокачественной опухоли сопровождается развитием вторичного иммунодефицита, что связано, с одной стороны, с избыточной продукцией глюкокортикоидов, а с другой – с продукцией опухолью особых факторов, ингибирующих иммунный ответ хозяина и способствующих размножению трансформированных клеток.

3. Анемия.По мере развития опухолевого процесса у больных обнаруживается прогрессирующая анемия. Анемия при раковых заболеваниях имеет сложный генез. Во-первых, опухоль выделяет вещества, снижающие содержание железа в крови, угнетающие эритропоэз в костном мозге и уменьшающие продолжительность жизни эритроцитов. Во-вторых, анемия может быть результатом скрытого кровотечения вследствие прорастания опухолью стенки сосуда. В-третьих, может сказываться возникающий в организме опухоленосителя дефицит витамина B12 (фолиевой кислоты). Наконец, возможны метастазы опухоли в костный мозг.

4. Тромбозы и геморрагические осложнения.Типичным для злокачественных опухолевых процессов является развитие изменений в системе регуляции агрегатного состояния крови с развитием ДВС-синдрома.

5. Универсальное мембраноповреждающее действие.Развивается вследствие активации процессов перекисного окисления липидов. Опухоль является ловушкой витамина Е, одного из наиболее мощных естественных антиоксидантов. В клетках организма-опухоленосителя снижается активность ферментов антиоксидантной защиты – каталазы, СОД и глутатион-редуктазы.

6. Продукция эктопических гормонов.Вследствие дерепрессии определенных локусов генома опухолевая клетка может вырабатывать несвойственные данной ткани гормоны.