Максим Франк-Каменецкий - Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века

Пока еще такие вакцины не используются в клинической практике, хотя уже идут клинические испытания после того, как опыты на мышах дали очень обнадеживающие результаты. Когда такие вакцины начнут применяться в больницах, это будет началом персональной терапии. Потому что цель антираковой вакцины состоит в максимальном стимулировании Т-клеток на атаку раковых клеток конкретной опухоли у конкретного пациента.

Здесь необходимо пояснить, что, в отличие от рецепторов В-клеток, рецепторы Т-клеток (РТК) распознают не сам белок-антиген как таковой. РТК распознает отдельные пептиды, содержащие примерно по 10 аминокислотных остатков, нарезанные из белка-антигена. Именно такие пептиды презентуются на поверхности клетки, в которой экспрессируется белок-антиген, специальным белковым устройством, составляющим важнейшую часть иммунной системы, которым оборудована каждая клетка. Это устройство носит название «главный комплекс гистосовместимости», сокращенно: ГКГС. Вот такой презентуемый с помощью ГКГС пептид и распознает рецептор конкретной Т-клетки. В зависимости от типа Т-клетки такое распознавание приводит либо к наработке Т-киллеров, способных убивать клетки, презентующие этот конкретный пептид, либо, если распознавшая пептид клетка сама есть Т-киллер, – к непосредственному убийству клетки. Как же будет работать персонифицированная антираковая вакцина?

Выделенная из клеток опухоли пациента ДНК секвенируется, и ее последовательность сравнивается с последовательностью ДНК из нормальной клетки пациента. Таким образом идентифицируется множество неоантигенов. Как было только что объяснено, такими неоантигенами служат не полные белки, а короткие пептиды, состоящие из примерно 10 аминокислотных остатков. Все пептиды, имеющие последовательности, содержащие аминокислотные замены, по сравнению с пептидами, которые соответствуют ДНК нормальных, нераковых клеток пациента, входят в лонг-лист кандидатов на вакцину. С помощью специальной компьютерной программы из этого лонг-листа выбирают шорт-лист пептидов, обладающих наибольшим сродством к ГКГС. Так получают 5–10 пептидов, которые должны в наибольшей степени стимулировать иммунную систему пациента на то, чтобы она атаковала клетки опухоли. Затем отобранные пептиды синтезируют, и смесь их всех или только нескольких из них и представляет собой антираковую вакцину, которую вводят пациенту. Весь это путь уже пройден в опытах на мышах, и уже начаты клинические испытания на больных. Довольно скоро должно стать ясно, оправдывает ли эта радикально новая иммунотерапия рака возложенные на нее ожидания.

И метод блокады контрольных точек иммунитета, и метод антираковых вакцин основан на использовании в полной мере собственного потенциала иммунной системы пациента. Упорно разрабатывается еще более радикальный подход, восходящий к ранним попыткам иммунотерапии, которые делал Розенберг и о которых мы упоминали выше. Идея состоит в том, чтобы извлечь Т-киллеры из крови пациента и как-то с ними проманипулировать. Розенберг просто размножал Т-киллеры и потом вводил их обратно пациенту. А что, если провести манипуляции с геномом Т-клеток, заменив имеющийся у них ТКР на ТРК, узнающий с большой эффективностью антиген, присущий данной опухоли пациента и к тому же посылающий мощный сигнал внутрь Т-клетки, к ее ДНК, сигнал об усиленном размножении? Такая технология, разработанная в Институте им. Вейцмана в Израиле, представляет собой высший пилотаж использования генетически модифицированных клеток для терапии рака. Она получила название «Технология химерного антигенного рецептора Т-клеток» или, сокращенно, ХАР-Т.

Хотя громадный потенциал технологии уже был продемонстрирован на пациентах, пока что это слишком грозное оружие в борьбе с раком, чтобы его можно было внедрять в практику. Если генетически модифицированные Т-киллеры обнаруживают даже ничтожное присутствие антигена на поверхности здоровой клетки, они набрасываются на нее и расправляются с ней. В результате несколько пациентов умерло в ходе клинических испытаний. Но в то же время имеется замечательный случай успешного применения этой технологии, информация о котором облетела в свое время все мировые СМИ.

Это произошло в Лондоне в 2015 году. В возрасте трех месяцев девочка Лайла заболела чрезвычайно острой формой лейкемии. Никакие стандартные методы лечения болезни не помогали, и казалось, что ребенок обречен. Даже иммунотерапия не работала, поскольку у ребенка почти не вырабатывались свои собственные Т-клетки. Тогда доктора, заручившись согласием родителей девочки и контролирующих органов, пошли на отчаянный шаг. Они связались с исследователями, незадолго до того разработавшими новый вариант технологии ХАР-Т, направленной как раз на лечение лейкемии, в котором не требовалось использовать Т-клетки пациента. Как такое может быть? Ведь введение в организм Т-клеток донора вместо собственных Т-клеток пациента должно вызывать сильнейшую реакцию отторжения! Чтобы избежать этого, исследователи, используя технологию редактирования генома (только использовалась не новейшая технология КРИСПР-кас, о которой мы подробно говорили в главе 10, а одна из более ранних технологий), так изменили геном Т-клеток донора, несущих химерный рецептор, что на этих Т-клетках не презентовались белки-антигены донора. Иными словами, исследователям удалось сделать Т-клетки-невидимки, не распознаваемые иммунной системой пациента.