Максим Франк-Каменецкий - Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века

Каждую осень мы являемся свидетелями массового «временного самоубийства», когда лиственные деревья сбрасывают листву, опять же строго подчиняясь генетической программе. В дополнение ко всему этому в ДНК эукариот была обнаружена программа, которая, будучи включена, запускает цепь событий, ведущих к гибели клетки. Такое запрограммированное саморазрушение клетки получило название апоптоза , что по-гречески означает «отпадание».

Выявление апоптоза и его роли в биологии и медицине принадлежит к числу наиболее значительных прорывов в области молекулярной и клеточной биологии самого конца ХХ века. Удивительно, что такое фундаментальное и широко распространенное явление так долго оставалось в тени. Но когда, в основном благодаря работам Роберта Горвица из Массачусетского технологического института, важность апоптоза была осознана, явление оказалось в центре внимания исследователей и врачей. (Сам Горвиц был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2002 год.) Несомненно, апоптоз заслуживает такого всеобщего внимания. Ведь если клетки оборудованы всем необходимым, чтобы совершать самоубийство, и только ждут специального сигнала, все, что нам нужно научиться делать, – это посылать такой сигнал вредным клеткам, от которых мы хотели бы избавиться. Разумеется, прежде всего речь идет о раковых клетках.

Выяснилось, что один из таких сигнальных белков, посылающих команду «Умри!» раковым клеткам, был давно известен: это так называемый фактор некроза опухоли (ФНО). Подобно другим сигнальным белкам, ФНО связывается со специальными рецепторами на поверхности клеток, и это связывание дает начало длинной эстафете событий, ведущей непосредственно к ДНК. В результате происходит включение специальных генов системы апоптоза, в том числе наработка протеаз и нуклеаз, которые разрушают клеточные белки и нуклеиновые кислоты. Клетка распадается на куски, и эти куски пожираются специальными клетками, макрофагами, которые в нашем теле играют роль мусорщиков. В результате от клетки, получившей команду «Умри!», не остается и следа.

«Потрясающе! – наверное, думает читатель. – Вот оно, наконец-то, настоящее средство от рака. ФНО специфичен к раковым клеткам, так что нормальные клетки не воспримут команду "Умри!"». Несомненно, ФНО – очень перспективное средство борьбы с раком. Но вскоре после того, как ФНО был открыт лет 40 назад, выяснилось, что он не убивает большинство раковых клеток. Нормальная функция ФНО, по-видимому, состоит в устранении зародышевых опухолей, состоящих всего из нескольких раковых клеток. В то же время организм должен защитить себя от пусть очень редких случаев, когда команда «Умри!» воспринимается нормальной клеткой. Поэтому, как в последствии выяснилось, наряду с включением процесса апоптоза ФНО индуцирует выработку белка, ядерного фактора каппа Б (ЯФ-κБ), который включает гены, препятствующие клеточной смерти.

ЯФ-κБ – это одно из нескольких «лекарств», вылечивающих клетки от суицидального синдрома. В лаборатории Балтимора в МТИ провели следующие опыты. Был приготовлен эмбрион мыши, у которого путем специальной процедуры (известной как генный нокаут) был удален ген ЯФ-κБ. Это привело к такому массовому самоубийству клеток печени, что эмбрион умер, так и не родившись.

Так возникла еще одна идея борьбы с раком. Можно попытаться найти лекарства-ингибиторы ЯФ-κБ, в результате чего раковые клетки станут гораздо охотнее подчиняться команде «Умри!» со стороны ФНО. Но ингибиторы ЯФ-κБ могут оказаться даже еще более полезными. Апоптоз можно вызвать далеко не только с помощью ФНО. Если клетка (особенно клеточная ДНК) существенно повреждена, она может вступить на путь самоуничтожения, т. е. апоптоза. Однако ЯФ-κБ обычно мешает клетке пойти по этому пути. Если вывести из строя ЯФ-κБ, опухолевые клетки, поврежденные в результате радио – и химиотерапии, сами закончат свое существование посредством апоптоза.

Решаться на самоубийство в случае сильного повреждения ДНК помогает клетке белок со скромным названием п53, который сейчас привлекает к себе огромное внимание. Этот белок следит за повреждением ДНК при многочисленных клеточных делениях в ходе развития многоклеточного организма. Читатель уже знает, что повреждение ДНК, т. е. соматические мутации и другие перестройки в ДНК, являются главной причиной рака. Функция п53 состоит в том, что, если белок обнаруживает, что ДНК в клетке существенно повреждена, п53 дана власть приговорить клетку к смерти, т. е. запустить процесс апоптоза. Если п53 выведен из строя вследствие мутации или как-то еще, повреждение ДНК не отслеживается, и в результате могут возникнуть разные формы рака. Исследователи пришли к заключению, что инактивация п53 является главной причиной рака в подавляющем большинстве случаев. Например, был проанализирован образец мочи известного американского политика 1960-х годов Хьюберта Хамфри, сохранившийся с 1967 года. Оказалось, что клетки в моче Хамфри содержали мутантный белок п53. Хамфри умер от рака мочевого пузыря в 1976 году. В 60 % случаев рака п53 оказался неактивным. Неудивительно, что огромные усилия исследователей сейчас направлены на то, чтобы научиться поддерживать п53 в активном состоянии.