Максим Франк-Каменецкий - Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века

Так что же, существует много миллиардов генов, каждый из которых кодирует свой рецептор и свой иммуноглобулин? И откуда они берутся, эти гены? Они есть уже в зиготе, т. е. достались от родителей? Что за дурацкие вопросы! Конечно! Как же может быть иначе, если химическое строение рецепторов и иммуноглобулинов определяется последовательностью ДНК (а чем еще может определяться строение белков?!).

Но постойте, как такое может быть?! Наш геном состоит из 3 млрд нуклеотидов. Так что, если даже весь геном кодирует только аминокислоты и ничего больше, а это точно не так, он может закодировать миллиард аминокислот, но в геноме никак не найдется места закодировать много миллиардов белков-иммуноглобулинов. Тут концы с концами не сходятся на много порядков. Это во-первых. А во-вторых, если гены рецепторов и иммуноглобулинов переходят к нам от наших родителей вместе с генами других белков, то почему внутри нас иммуноглобулины мамы не атакуют белки папы, и наоборот?

Наши родители, как и все люди (за исключением идентичных, или однояйцовых близнецов, получившихся из одной зиготы), иммунологически несовместимы. Иммунная система одного человека атакует белки другого человека. Отсюда столько проблем при пересадке органов (почек, сердца и т. д.). Но факт есть факт. В каждом из нас вырабатываются и белки, унаследованные от папы, и белки, унаследованные от мамы, а вот ничего ужасного не происходит. Страшно подумать, что было бы, если бы у человека вырабатывались антитела к собственным белкам. К счастью, если это и случается, то очень редко. Но парадокс состоит в том, что объяснять надо не то, что такая болезнь бывает, а то, что она не поражает всех нас!

В 1960-х годах те, кто пытался объяснить иммунитет на генетическом уровне, ясно понимали, что само существование иммунной системы явно противоречило молекулярной биологии того времени. Было ясно, что здесь кроется какая-то загадка, разгадка которой может произвести переворот в наших представлениях.

Поэтому, как только появилась возможность выяснить детальное строение генов высших организмов, в первые объекты изучения попали гены иммуноглобулинов. Наибольший вклад в решение проблемы методами генной инженерии внес иммуногенетик японского происхождения Судзуми Тонегава, который был удостоен за эти его работы Нобелевской премии по физиологии и медицине за 1987 год.

Изучая гены иммуноглобулинов в Институте иммунологии в Базеле, Швейцария (с тех пор он уже давно перебрался в Бостон и работает в Массачусетском технологическом институте), Тонегава впервые в 1976 году обнаружил расчлененные гены. Оказалось, что между участками ДНК, на которых записана информация о вариабельной и постоянной частях иммуноглобулинов, есть участок, где не записано никакой белковой последовательности. А в готовой молекуле иммуноглобулина вариабельная и постоянная части образуют единую полиаминокислотную цепь. Эта новость мгновенно облетела весь научный мир, и буквально через несколько месяцев стало ясно, что «лоскутное» устройство – типичная картина для любых генов высших организмов.

Но не успели привыкнуть к этой новости, как Тонегава сообщил уж совсем потрясающую вещь. Он сравнил ДНК, выделенную из лимфоцитов взрослой мыши, с ДНК из мышиного эмбриона. Оказалось, что у эмбриона вариабельная часть гена состоит не из одного, как у лимфоцитов взрослой мыши, а из двух кусков, которые были обозначены J и V. Меньшая часть, J , всегда находится на месте, а более длинная часть, V, отстоит от J так далеко, что Тонегаве даже не удалось определить расстояние до нее вдоль ДНК.

У эмбриона, как и во всех обычных клетках (не лимфоцитах) взрослого организма, гены иммуноглобулинов устроены так, как показано на рис. 21 вверху. Насчитывается около 300 V -генов, четыре J -гена и один С -ген. Скопление V -генов отделено от скопления J -генов большим промежутком. Между J -генами и С -геном также имеется промежуток, но гораздо меньше. Клетки, имеющие устроенную таким образом ДНК, не способны вырабатывать антитела. Поэтому у эмбриона, и даже у новорожденного, собственные антитела отсутствуют – есть только антитела матери, поступившие в его кровь до рождения.

Рис. 21.Перегруппировка генов иммуноглобулинов. Стадия I происходит в процессе созревания лимфоцитов. Стадия II отвечает синтезу иммуноглобулина и рецептора в лимфоцитах