Максим Франк-Каменецкий - Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века

Пока я готовил это издание книги, пытаясь, насколько это возможно, осветить те новые направления в науке о ДНК, которые не вошли в предыдущие издания, меня все больше охватывало чувство, что мы, я имею в виду всю нашу цивилизацию, находимся на пороге чего-то совершенно невиданного. Накопленные нами знания и наше понимание феномена жизни именно сегодня достигли того рубежа, за которым открываются совершенно невероятные перспективы. Эти перспективы вселяют надежду, но и пугают. Иммунотерапия рака обещает спасти жизнь миллионам, да что обещает, уже спасла тысячи жизней. Технология редактирования генома уже производит революцию в сельском хозяйстве и в здравоохранении. Буквально не проходит недели, чтобы не появилась новая сенсационная публикация, открывающая новую страницу.

Вот вам еще один пример. В апреле 2016 года в журнале Nature появилась статья гарвардского профессора Дэвида Лиу, в которой он продемонстрировал, как можно корректировать точечные мутации в геноме без внесения в ДНК двунитевых разрывов. Лиу с сотрудниками использовал мутантный кас-белок, который не способен разрезать ДНК, но сохраняет способность раскрывать двойную спираль и гибридизовать крРНК с раскрытым участком. Помните, в главе 6, в разделе о врожденном иммунитете, речь шла о ферменте деаминазе, который превращает Ц в У? Он также осуществляет мутагенез в генах вариабельных частей иммуноглобулинов при создании репертуара иммуноглобулинов и рецепторов Т – и В-лимфоцитов. Так вот, Лиу присоединил через короткий пептид деаминазу к мутантному кас-белку. Что получилось? Как было объяснено в главе 6, деаминаза не способна атаковать Ц в составе Г•Ц пары, ей требуется отдельно Ц. Такой мишенью становится цитозин, оказавшийся в коротком раскрытом участке ДНК, который узнала крРНК. При дальнейшей репликации такой отредактированной ДНК У ведет себя как Т, и в результате происходит точечная мутация – замена Ц на Т. Так редактировать отдельные мутации, конечно, гораздо лучше, чем вызывать двунитевые разрывы, вырезать из-за одного неправильного нуклеотида целый ген и вставлять хороший ген, как мы подробно обсуждали в главе 10. Конечно, в подходе Лиу есть свои трудности, например, нужно, чтобы не было других цитозинов, до которых может добраться деаминаза, а то получится исправление одних мутаций и создание новых. Но Лиу привел много примеров, когда с помощью его подхода можно починять гены, ответственные за генетические болезни. Сюда, кстати, относится, в принципе, мутация, приведшая к монархической болезни, о которой шла речь выше, там ведь тоже надо заменить Ц на Т, чтобы провести коррекцию. До появления этого нового подхода к внесению точечных изменений в ДНК мне казалось, что в обозримом будущем технология редактирования генома будет использоваться главным образом в других организмах, не в человеке. Теперь мне так больше не кажется.

Возникает острое ощущение, что, хорошо это или плохо, мы находимся на пороге эры массированного вмешательства в геном конкретных живых людей. И приход этой эры уже не остановить никакими начальственными окриками. Ведь речь идет о здоровье, да и о самой жизни. Помните в главе 11, в разделе о раке, речь шла о белке п53? Этот белок отслеживает повреждения ДНК в клетке, и если их становится слишком много, он включает механизм апоптоза и тем самым своевременно убивает потенциально раковую клетку. Мутантный п53 этого делать не может, более того, он мешает делать свое дело нормальному аллельному варианту п53 в гетерозиготном состоянии, и у носителя такого мутантного гена резко повышена вероятность разнообразной онкологии. Наиболее распространенная мутация в гене белка п53 как раз исправляется заменой Ц на Т, и Лиу в своей статье в Nature продемонстрировал коррекцию этой мутации в определенном проценте культивированных клеток. Конечно, это только начало, но когда такие коррекции научатся делать с высокой эффективностью и без существенных побочных эффектов, кто сможет запретить генную терапию пациенту с мутантным геном п53?

Ну а дальше… Когда наконец откроют ген гениальности, сколько мамаш захотят чуть подправить геномы своих чад, чтобы из них выросли Яши Хейфецы и Альберты Эйнштейны?

Аденин – химическая группировка, входящая в состав ДНК и РНК. Одно из четырех оснований нуклеиновых кислот. Сокращенное обозначение – А.