Максим Франк-Каменецкий - Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века

В 2009 году Рогаеву удалось точно выяснить, в чем заключалась зловредная мутация. Это была замена одного нуклеотида (А заменен на Г) в третьем с конца положении в интроне, находящемся между экзонами #3 и #4, гена, кодирующего фактор свертываемости крови IX (рис. 49). В результате этой замены возникает новый сигнал сплайсинга на конце интрона, и сплайсинг происходит неверно: в результирующей молекуле мРНК между экзонами #3 и #4 вклиниваются два нуклеотида. Это приводит к тому, что сразу после экзона #3 сбивается рамка считывания мРНК рибосомой, в белковую цепь включаются совсем другие аминокислоты, а вскоре вообще появляется терминирующий кодон, и белковая цепь обрывается (рис. 49). Получается не просто мутантный белок, а вообще нечто не имеющее ничего общего с нормальным белком. Вот такой зловреднейшей мутацией наградил свою дочь граф Кентский Эдвард в 1818 году. И что ему взбрендило за год до своей смерти ребенка заводить, честное слово?!

Рис. 49.Мутация в геноме королевы Виктории, приведшая к тому, что царевич Алексей оказался болен гемофилией. Сверху показана последовательность нормального гена фактора свертываемости крови IX, а внизу – последовательность мутантного гена. Последовательности отличаются только одной буквой, которая помечена стрелкой и дана курсивом: буква А в нормальном гене заменена в мутантном гене на Г. Последовательность нуклеотидов в интроне, расположенном между экзонами #3 и #4, дана строчными буквами. Подчеркнутые крайние пары букв в интроне, гт и аг, служат сигналами сплайсинга. Мутация приводит к тому, что возникает новый сигнал сплайсинга аГ на две буквы раньше правильного сигнала. В результате в самом начале экзона #4 вклиниваются два нуклеотида из интрона: АГ. Поэтому после места сплайсинга экзонов #3 и #4 сбивается рамка считывания мРНК рибосомой, и синтезируется аминокислотная последовательность, совершенно отличная от последовательности нормального фактора свертываемости крови (подчеркнуто), а потом вообще появляется терминирующий кодон УАА, и белковая цепь обрывается

Открытие двойной спирали Уотсоном и Криком было самым главным, но не единственным прорывом в нашем понимании феномена жизни. Задолго до этого, в 60-х годах XIX века, возникли две теории – Чарльза Дарвина и Грегора Менделя, которые привели к пониманию того, что необыкновенное разнообразие форм жизни является следствием эволюционного процесса. Краеугольным камнем эволюционной теории являются концепции изменчивости и отбора. Изменчивость происходит благодаря мутациям в генах, которые представляют собой, как мы теперь знаем, изменения последовательности нуклеотидов в ДНК, а затем отбор приводит к выживанию наиболее приспособленных мутантов. Успехи эволюционной теории в объяснении происхождения видов привели к тому, что концепция отбора наиболее приспособленных стала применяться для объяснения не только происхождения видов, но и для понимания распространенности тех или иных генов внутри человеческих популяций. Хотя описано множество генетических болезней, ярких примеров таких болезней с большим количеством случаев известно не так уж много. Долгое время наиболее известным примером была, да и остается серповидно-клеточная анемия (СКА), и факт ее широкого распространения среди населения Северной Африки (и их потомков афроамериканцев) многие десятилетия служил убедительным аргументом в пользу того, что принцип отбора наиболее приспособленных прекрасно работает в случае генетических болезней. Дело в том, что ареал распространения СКА в Африке с высокой точностью совпадает с ареалом распространения малярии.

В главе 2 мы уже обсуждали мутацию, приводящую к СКА. В отличие от гена гемофилии, ген СКА расположен не в половой хромосоме, а в одной из аутосом (так называют все хромосомы, кроме половых хромосом). У аутосомного гена всегда есть двойник, другой аллельный вариант, как говорят генетики. Если оба аллеля несут СКА-мутацию, т. е. имеет место гомозиготная ситуация, то такой человек заболевает СКА, и его дни сочтены. В случае же гетерозиготной ситуации, когда только один из двух аллелей несет мутацию, не только нормального гемоглобина оказывается достаточно для переноса кислорода, но наличие мутантного гемоглобина каким-то образом защищает от заражения малярией. Механизм защиты не вполне понятен, но сам факт надежно установлен. Так что накопление в популяции гетерозигот по гену СКА является чисто дарвиновским ответом на давление отбора со стороны малярии. Ну а неизбежное появление летальных гомозигот – это вполне приемлемая с точки зрения популяции в целом плата за защиту гетерозигот от малярии.