Чарльз Эллис - Эпигенетика

Мы знаем теперь бесчисленные примеры эпигенетических механизмов, работающих в организме. Кроме импринтинга во многих локусах и описанной выше аллель-специфичной и случайной инактивации Х-хромосомы существуют эпигенетические явления, связанные с экспрессией антител, где селективно подавляется перестройка генов иммуноглобулина в одной хромосоме, и с выбором для экспрессии генов рецепторов индивидуальных одорантов в обонятельных нейронах (Chess et al., 1994; Shykind et al., 2004). У Drosophila гены группы Polycomb ответственны за установление домена «молчащего» хроматина, который поддерживается на протяжении всех последующих клеточных делений. Эпигенетические изменения отвечают также за парамутации у растений, при которых одна аллель может вызывать наследуемое изменение в экспрессии гомологичной аллели (Stam et al., 2002). Это пример эпигенетического состояния, которое наследуется как митотически, так и мейотически — феномен, хорошо документированный у растений, но лишь изредка встречающийся у животных (Jorgensen, 1993). Значительная часть доказательств существования описанных выше механизмов получена в работах по сайленсированию локуса типа спаривания и центромерных последовательностей у Schizosaccharomyces pombe (Hall et al., 2002). Кроме того, было показано, что структура конденсированного хроматина, характерная для центромер у таких разных организмов, как мухи и люди, может быть передана через ассоциированные с центромерой белки, а не через нуклеотидную последовательность ДНК. Во всех этих случаях нуклеотидная последовательность ДНК остается интактной, но ее способность к экспрессии подавляется. Весьма вероятно, что во всех случаях это опосредуется метилированием ДНК, модификациями гистонов или обоими этими механизмами; в некоторых случаях мы уже знаем, что это действительно так. Наконец, представление об эпигенетической передаче кортикальных «паттернов», описанных выше для парамеций, распространилось теперь на прионные белки, которые поддерживают и воспроизводят свое альтернативное состояние фолдинга в дочерних клетках

Хотя все это было представлено в виде последовательного рассказа, более правильным был бы взгляд на эти события, как на ряд параллельных и перекрывающихся попыток определить и объяснить эпигенетические явления. Определение термина «эпигенетика» изменилось, но вопросы относительно механизмов развития, поставленные более ранними поколениями ученых, остались прежними. Современная эпигенетика все еще обращается к этим центральным вопросам. Семьдесят лет прошло с тех пор, как Меллер описал явление, называемое сейчас эффектом положения мозаичного типа. Доставляет удовольствие проследить этот медленный прогресс от наблюдения фенотипов, через элегантные генетические исследования, к современному анализу и решению проблем на молекулярном уровне. Вместе с этими знаниями пришло понимание того, что в действительности эпигенетические механизмы могут отвечать за значительную часть фенотипа сложных организмов. Как нередко случается, наблюдение, показавшееся вначале хотя и интересным, но, возможно, маргинальным по отношению к главным проблемам, оказывается центральным, хотя для осознания этого может понадобиться много времени.

Ahmad K. and HenikoffS. 2002. The histone variant H3. 3 marks active chromatin by replication-independent nucleosome assembly. Mol. Cell. 9: 1191–1200.

Allfrey V. G., Faulkner R., and Mirsky A. E. 1964. Acetylation and methylation of histones and their possible role in the regulation of RNA synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. 51:786–794.

Avery O. T., MacLeod CM., and McCarty M. 1944. Studies on the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types. J. Exp. Med. 79:137–158.

Bannister A., Zegerman P., Partridge J., Miska E., Thomas J., Allshire R., and Kouzarides T. 2001. Selective recognition of methylated lysine 9 on histone H3 by the HP1 chromo domain. Nature 410:120–124.

Beisson J. and Sonnebom T. M. 1965. Cytoplasmic inheritance of the organization of the cell cortex in Paramecium aurelia. Proc. Natl. Acad. Sci. 53:275–282.

Bell A. C. and Felsenfeld G. 2000. Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the lgf2 gene. Nature 405:482–485.

Bird A. P. 1978. Use of restriction enzymes to study eukaryotic DNA methylation. II. The symmetry of methylated sites supports semi-conservative copying of the methylation pattern. J. Mol. Biol. 118: 49–60.

Bird A. P. and Southern E. M. 1978. Use of restriction enzymes to study eukaryotic DNA methylation. I. The methylation pattern in nbosomal DNA from Xenopus laevis. J. Mol. Biol. 118:27–47.

Bonner J., Huang R. C., and Gilden R. V. 1963. Chromosomally directed protein synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. 50:893–900.

Briggs R. and King T. J. 1952. Transplantation of living nuclei from blastula cells into enucleated frogs’ eggs. Proc. Natl. Acad. Sci. 38:455–463.

Brownell J. E., Zhou J., Ranalli T, Kobayashi R., Edmondson D. G., Roth S. Y., and Allis C. D. 1996. Tetrahymena histone acetyltransferase A: A homolog to yeast Gcn5p linking histone acetylation to gene activation. Cell 84:843–851.