Карл Циммер - Она смеется, как мать [Могущество и причуды наследственности] [litres]

По мере того как ученые выясняли все больше подробностей о развитии эмбрионов, оказывалось, что другие признаки тоже обусловлены мозаицизмом. Линии Блашко, например, видны уже при рождении ребенка, следовательно, существует вероятность какого-то генетического нарушения. Но генетики не обнаруживали родственников такого ребенка с подобной проблемой – значит, эта мутация не передается от родителей к детям.

В 1983 г. группа израильских генетиков исследовала хромосомы мальчика, правая сторона тела которого была испещрена линиями Блашко [822] Chemke, Rappaport, and Etrog 1983. . Ученые взяли для изучения эпителиальные клетки из его мочи, клетки кожи рук и лейкоциты. В клетках кожи с правой руки и в половине лейкоцитов оказалась лишняя копия хромосомы 18. Остальные клетки были нормальными. Специалисты пришли к выводу, что хромосомная ошибка возникла на ранних этапах развития организма. Образовалась новая линия клеток, в каждой из которых была лишняя копия упомянутой хромосомы. Позже из этих клеток сформировались разные ткани, в том числе клетки иммунной системы и кожи. Видимые изменения появились за счет тех клеток кожи, где была мутация.

Джозеф Меррик тоже оказался мозаиком, хотя распутать его случай было очень сложно. В течение многих лет после смерти Человека-слона врачи в целом соглашались, что у него был нейрофиброматоз – наследственное заболевание, при котором нейроны склонны образовывать доброкачественные опухоли. Хотя у Меррика действительно имелись некоторые симптомы нейрофиброматоза, другие исследователи отмечали, что у него наблюдались и те, что не соответствовали диагнозу. Например, разрастание ступней не относится к симптомам нейрофиброматоза.

В 1983 г. специалисты нашли еще несколько человек с таким же набором симптомов, как у Меррика. Это заболевание назвали синдромом Протея [823] См.: Biesecker 2005, 2006; de Souza 2012; Tibbles and Cohen 1986; Wiedeman 1983. . Оно встречается реже чем один раз на миллион. Но, хотя болезнь Меррика к этому времени уже получила название, ученые все еще не понимали ее причины. В начале 2000-х гг. Лесли Бизекер, генетик из Национального научно-исследовательского института генома человека в Бетесде (штат Мэриленд), возглавил поиск генетических механизмов заболевания [824] Lindhurst et al. 2011. . Он с коллегами получил от шести людей с синдромом Протея образцы пораженной кожи, здоровых тканей и крови.

Вместо того чтобы искать большие хромосомные изменения, ученые использовали новый метод, который называется «секвенирование экзома». Они расшифровали все белок-кодирующие фрагменты генома, а это примерно 37 млн пар оснований в одной клетке. Исследователи обнаружили, что у всех шести пациентов имелась сходная мутация. Она затрагивала ген akt1 , который, как было известно, важен для контроля над ростом клеток. Но эта мутация присутствовала не во всех клетках, а только в некоторых. Такая неоднородность означала, что синдром Протея – это разновидность мозаицизма.

Затем группа Бизекера исследовала еще 29 человек с синдромом Протея. Ученые определили последовательность гена akt1 , взятого из клеток различных тканей этих людей. Они обнаружили сходные мутации в больной коже у 26 человек. Однако ни в одном из исследованных лейкоцитов специалисты мутацию не нашли.

Бизекер и его коллеги вырастили некоторые клетки в культуре, чтобы посмотреть, как повлияет на них эта мутация. Оказалось, что она не выключает ген akt1 . Напротив, ген становится более активным, стимулируя рост кожи и костей – именно это и ожидалось от мутации, породившей Человека-слона. Так ученые впервые использовали секвенирование экзома, чтобы выяснить причину мозаичного заболевания. А узнав, какой ген отвечает за развитие синдрома Протея, можно искать лекарство для борьбы с болезнью. Команда Бизекера нашла одно из них, и первые результаты тестирования уже многообещающи. Теперь, когда мы знаем, что заболевание Джозефа Меррика – это случай мозаицизма, в один прекрасный день оно сможет стать излечимым [825] Lindhurst 2015. .

По ходу того как ученые определяли генетические причины других мозаичных заболеваний, выяснялась последовательность событий при реализации нашей внутренней наследственности [826] См.: Campbell et al. 2015; Lupski 2013. . Мутации могут возникать на любом этапе развития, начиная с первого деления зиготы и заканчивая последним митозом перед смертью [827] Frank 2014. . В зависимости от момента возникновения мутации заболевание может затронуть несколько клеток или же, напротив, много. Заболевание кожи, которое называется CHILD-синдром [828] CHILD – Congenital Hemidysplasia with Ichthyosiform nevus and Limb Defects (англ.) – врожденная односторонняя дисплазия, ихтиозиформная эритродермия, дефекты конечностей. Child (англ.) – ребенок. – Прим. пер. , возникает на ранних этапах развития, когда у эмбриона образуются правая и левая сторона. При этом заболевании формируется наполовину светлое, наполовину темное тело. Линии Блашко возникают значительно позже, когда уже начинает развиваться кожа эмбриона. Клетки эпидермиса потоками расходятся от средней линии по поверхности тела [829] См.: Happle 2002; Kouzak et al. 2013. . Если у них возникает мутация в пигментных генах, то на коже образуются полосы.