Карл Циммер - Она смеется, как мать [Могущество и причуды наследственности] [litres]

Впервые этот метод был успешно применен в 2005 г. Генетик из Йельского университета Джозефина Хох искала гены, из-за которых развивается возрастная дегенерация желтого пятна (возрастная макулодистрофия), при которой разрушается центральная часть сетчатки [624] См.: Dennis 2003; Klein et al. 2005. , – это одна из самых частых причин слепоты. Хох знала, что вероятность развития этого заболевания выше у тех, у кого есть родственник с такой же проблемой. Но при исследовании семей не удавалось выявить ген, связанный с болезнью.

Хох и ее коллеги получили ДНК от 96 человек с возрастной макулодистрофией и от 50, у которых этого заболевания не было. Проанализировав их гены, исследователи обнаружили, что у людей с заболеванием необычайно часто встречается один определенный маркер, локализованный в хромосоме 1. Внимательно изучив эту область, они наткнулись на необычный вариант гена, обеспечивающий в иммунных клетках синтез белка, который называется фактором Н системы комплемента. Оказалось, что наличие двух таких аллелей резко повышало вероятность развития возрастной макулодистрофии.

Роль фактора H системы комплемента заключается в том, чтобы регулировать присоединение комплемента именно к патогенам с последующим развитием воспалительной реакции для борьбы с инфекцией. Хох выяснила, что мутантные формы белка вызывают присоединение комплемента к клеткам сетчатки, так что иммунная система атакует «собственный» глаз. Открытия Хох были затем подтверждены в других исследованиях [625] Van Lookeren Campagne, Strauss, and Yaspan 2016. . Однако если бы влияние фактора H системы комплемента было не настолько сильным, то, работая с такой небольшой группой людей, исследовательница весьма вероятно не заметила бы этот ген. Хох оказалась права, но ей еще и повезло.

Ученые признают: чтобы использовать полногеномный поиск ассоциаций для выявления генов с более слабым влиянием на развитие заболевания, им придется исследовать тысячи и даже миллионы людей. В 2007 г. объединение лабораторий, финансируемых фондом Wellcome Trust, опубликовало первое такое широкомасштабное исследование. Обследовав 14 000 человек, ученые выявили 24 гена, несколько аллелей которых повышали риск возникновения диабета и артрита [626] Wellcome Trust Case Control Consortium 2007. .

После неудачной попытки изучения закономерностей роста в семьях Хиршхорн тоже обратился к полногеномному поиску ассоциаций. Вместе с коллегами он использовал некоторые данные из того финансировавшегося Wellcome Trust исследования и добавил результаты, полученные при изучении диабета в Швеции. Всего в исследовании учитывались данные примерно 5000 человек. С тех пор как Хиршхорн начал изучать рост, технологии секвенирования генетических маркеров значительно улучшились. Теперь он мог рассматривать не несколько сотен, а несколько сотен тысяч маркеров. Большая плотность распределения генетических маркеров позволяла сосредоточиться на меньших участках, где было меньше генов.

На сей раз Хиршхорн попал в цель. Один из вариантов гена hmga2 заметно чаще встречался у высоких людей по сравнению с низкорослыми, причем настолько, что это нельзя было считать случайностью [627] Weedon et al. 2007. . Хиршхорн с коллегами проверил эту связь, посмотрев на ген hmga2 у более чем 29 000 других людей. И в большей выборке более высокие люди с большей вероятностью имели тот же аллель hmga2 .

Однако Хиршхорн не знал, как именно ген hmga2 влияет на рост человека. Определенные подсказки были найдены в нескольких других исследованиях только спустя годы. В экспериментах на мышах некоторые мутации в гене hmga2 приводили к карликовости. Другие же вызывали гигантизм (по мышиным стандартам).

Информация о функциях человеческого hmga2 была еще более скудной. В 2005 г. генетики из Гарвардской медицинской школы описали клинический случай восьмилетнего мальчика с мутацией, вследствие которой выпала часть гена hmga2 [628] Ligon et al. 2005. . При рождении ребенок выглядел совершенно нормальным, но первый зуб у него прорезался в три месяца. К восьми годам он был выше 165 см, а это средний рост 15-летних. Ноги и пальцы ребенка росли криво, и под кожей в некоторых местах образовались шишки из жира и кровеносных сосудов.

Эти исследования показывают, что hmga2 в норме действует как тормоз, замедляя процессы, стимулирующие рост. Мутация, полностью выключающая работу hmga2 , может вызывать стремительное его ускорение. Существует распространенный вариант hmga2 , увеличивающий рост; этот вариант ослабляет генетические тормоза достаточно для того, чтобы люди вырастали немного выше нормы, но не настолько, чтобы образовывались деформации и опухоли.