Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину - Почему мы болеем и как это связано с эволюцией

Иногда хромосомная нестабильность при раке носит столь радикальный и масштабный характер, что это наводит исследователей на крамольную мысль: а вдруг эволюция рака не соответствует классической эволюционной модели? В 2011 году Филип Стивенс и группа его коллег, в основном из Кембриджа, Великобритания, сообщили об открытии необычного феномена – единичного катастрофического события, приводящего к одномоментному образованию сотен хромосомных перестроек. Этот феномен впервые был обнаружен в белой кровяной клетке шестидесятидвухлетней женщины, больной хроническим лимфоцитарным лейкозом. Исследователи назвали такое катастрофическое событие хромотрипсисом, что означает «раздробление хромосомы на мелкие части». В данном случае хромотрипсис произошел до того, как у женщины был диагностирован рак, и привел к образованию ракового клона с устойчивостью к алемтузумабу, препарату моноклональных антител, который обычно используется для лечения этого вида лейкозов. В результате ее состояние быстро ухудшалось. Исследователи обнаружили 42 геномные перестройки на одном только длинном плече 4-й хромосомы и плюс к этому множество перестроек в хромосомах 1, 12 и 15. Эти перестройки привели к значительным различиям в количестве копий генов, как правило, с потерей одной копии. Однако эти потери были результатом не простой делеции, говорят исследователи, а огромного количества хромосомных разрывов, локализованных в местах нахождения этих генов. Когда они исследовали каждый такой разрыв, во многих случаях оказалось, что состыковавшиеся в этом месте участки хромосом в норме не должны находиться рядом друг с другом. Складывается впечатление, что хромосома буквально распалась на части и сотни фрагментов ДНК свободно циркулировали в ядре, пока не включился механизм репарации ДНК. Двигаясь в ритме крутящегося дервиша, он принялся поспешно собирать осколки и склеивать их как попало. «В результате получается мешанина, – говорят исследователи, – которая мало напоминает оригинальную структуру хромосомы, и геномные перестройки такого масштаба определенно обладают онкогенным потенциалом».

И это был не единичный случай. Исследователи обнаружили следы хромотрипсиса в раковых клетках при раке легких. В этом случае 8-я хромосома разлетелась на сотни мелких осколков, которые затем были снова собраны в одну хромосому за исключением пятнадцати фрагментов ДНК, которые соединились друг с другом и образовали высоко аберрантную кольцевую хромосому – двойную микрохромосому (аналогичную той, которая была обнаружена при исследовании глиобластомы), содержащую до двухсот копий онкогена MYC. Такая массивная амплификация наделила эту линию раковых клеток огромным селективным преимуществом и усилила ее злокачественность. Хромотрипсис был обнаружен во многих типах рака, включая глиому, рак легких, костного мозга, пищевода, толстой кишки и почек. Хромотрипсис чрезвычайно распространен в костной ткани, где он бывает особенно радикальным. Ключевой вопрос для эволюционных биологов заключается в том, следует ли рассматривать хромотрипсис как совершенно случайное событие, которое приводит к хаотичному ремоделированию ракового генома и в одном случае на миллиард непреднамеренно обеспечивает раковой клетке значимое конкурентное преимущество, или же это вовсе не случайное событие, а запрограммированная стратегия – механизм, призванный дать селективное преимущество конкретному раковому клону в условиях чрезвычайно сильного давления отбора.

Например, группа британских исследователей изучила одну из форм детского острого лимфобластного лейкоза, связанную с таким драматическим генетическим событием, как слияние 21-й и 15-й хромосомы по типу так называемой робертсоновской транслокации (при которой происходит слияние целых плеч хромосом). Люди, родившиеся с этой редкой хромосомной аномалией, подвергаются 2700-кратному риску развития данной формы лейкоза. После такой транслокации слившиеся хромосомы очень часто распадаются на части и затем восстанавливаются с серьезными ошибками. Исследователи предполагают, что именно структурная аномалия гибридной хромосомы повышает ее нестабильность и делает ее предрасположенной к хромотрипсису.

Можно было бы предположить, что раковые клоны, несущие такую нестабильную «лоскутную» хромосому, будут проигрывать в конкурентной борьбе другим клонам в опухоли – и в таком случае хромотрипсис был бы эволюционным тупиком. Но, несмотря на то, что это катастрофическое событие кажется случайным и хаотичным, вышеописанное исследование показало, что оно, в частности, сохраняет и амплифицирует определенные участки хромосомы, увеличивая количество копий генов и активность ряда генов, которые замешаны в развитии рака крови, в том числе генов RUNX1, DRYK1A и ETS2. На заключительном этапе хромосомной трансформации вновь полученная хромосома неизменно удваивается, а иногда и превращается в аберрантную кольцевую хромосому, содержащую множество копий этих онкогенов. Когда исследователи сравнили паттерн изменений количества копий генов в претерпевшей хромотрипсис хромосоме с образцами 21-й хромосомы, взятыми из широкого спектра других раковых клеток, они обнаружили близкое сходство. Исследователи считают, что хромотрипсис может ремоделировать 21-ю хромосому вовсе не случайным образом, а так, чтобы вызвавшие его гены приобрели более сильные злокачественные свойства и обеспечили прогрессирование лейкоза.