Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину - Почему мы болеем и как это связано с эволюцией

Поскольку частота таких предраковых поражений существенно превышает частоту развития злокачественных опухолей, может возникнуть соблазн вообще не обращать на них внимания. Проблема в том, что каждый третий из нас, если проживет достаточно долго, в какой-то момент своей жизни заболеет раком. А недавно проведенное исследование дало еще более устрашающую цифру: для людей, рожденных после 1960 года, этот риск составляет один к двум. Нам нужно понять, почему бóльшая часть предраковых изменений может смирно сидеть в органах и тканях на протяжении десятилетий и либо регрессировать, либо не причинять никакого вреда, тогда как другие внезапно оживают и стремительно прогрессируют в опасное для жизни заболевание. Понимание динамики эволюции рака может радикально изменить современную онкологию. В настоящее время эффективное лечение рака оказывается между двух огней, поскольку существует постоянный риск, с одной стороны, недостаточной диагностики тех случаев рака, которые развиваются из доброкачественных поражений, а с другой стороны, гипердиагностики, когда врачи проводят хирургическое вмешательство или химиотерапию при предраковых изменениях из опасения, что те могут перерасти в злокачественные.

Мел Гривз специализируется на лейкозах – группе онкологических заболеваний, которые в последнее время научились довольно успешно лечить. Отчасти это обусловлено тем, что лейкозы имеют менее сложный патогенез с точки зрения количества требуемых мутаций, чем большинство форм солидных опухолей, и главная история успеха связана с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). Это одна из самых простых форм рака, поскольку она вызывается всего одной мутацией-драйвером. ХМЛ, как и все формы лейкемии, возникает в костном мозге, где происходит образование красных и белых клеток крови из стволовых клеток. Это заболевание влияет на белые кровяные клетки, называемые гранулоцитами. Самые распространенные из гранулоцитов – нейтрофилы, классические фагоциты, которые мигрируют к месту локализации инфекции и поглощают враждебные микроорганизмы. Нейтрофилы не возвращаются в кровь, а погибают на месте «сражения», образуя гной, который мы видим при заживлении порезов, укусов и ссадин.

ХМЛ развивается в результате того, что при делении стволовых клеток ген ABL на длинном плече 9-й хромосомы случайно перемещается в 22-ю хромосому – это событие называется транслокацией. Там он присоединятся к гену BCR и образует гибридный ген BCR-ABL. Этот ген начинает производить мутантную форму фермента тирозинкиназы, которая в норме действует как выключатель, запускающий и останавливающий деление клеток. Гибридный ген приводит к тому, что этот выключатель всегда находится в положении «включено», поэтому клетка оказывается в ситуации, когда она не может полностью дифференцироваться в зрелый гранулоцит, но в то же время не может прекратить делиться. В итоге костный мозг и селезенка оказываются забитыми этими незрелыми клетками и не могут нормально производить другие виды красных и белых кровяных клеток. ХМЛ лечат ингибитором тирозинкиназ (главным образом иматинибом, также известным как «Гливек»), который останавливает это неконтролируемое деление. Если принимать его каждый день – подобно тому, как вы чистите зубы, – болезнь можно держать под контролем в течение многих десятилетий, но вылечить ее полностью невозможно, объясняет Гривз, поскольку под действием лекарства раковые стволовые клетки просто переходят в состояние «дремлющих». Если перестать принимать лекарство, они мгновенно проснутся и примутся за старое. ХМЛ отличается высокой генетической стабильностью: болезнь вызывается всего одной мутацией-драйвером, и все клетки несут ее идентичную копию. Именно благодаря этой простоте таргетная (направленная) терапия дает хорошие результаты, хотя в конечном счете могут возникнуть дополнительные мутации, вызывающие устойчивость.

А вот острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) гораздо труднее поддается лечению и требует целого коктейля из химиотерапевтических препаратов, хотя в настоящее время показатель успешности лечения обычно превышает 90 процентов в зависимости от мутационной сложности формы заболевания. Наиболее распространенная форма ОЛЛ затрагивает стволовые клетки, из которых образуются В-лимфоциты. Эти белые кровяные клетки являются одним из ключевых компонентов нашей адаптивной иммунной системы, поскольку благодаря их почти бесконечной вариабельности можно быстро произвести целую армию клонов В-клеток, нацеленных на конкретные антигены, представленные на поверхности любого вторгшегося микроорганизма. Как и при ХМЛ, инициирующим событием становится образование гибридного гена из двух генов: ETV6 и RUNX1. Это слияние приводит к тому, что предшественники В-клеток полностью не созревают, т. е. не превращаются в полноценные функциональные клетки, а вместо этого начинают быстро и бесконтрольно делиться. Их накопление в костном мозге нарушает производство нормальных красных и белых клеток крови. Вот почему у страдающих этим заболеванием детей обычно наблюдаются такие симптомы, как хроническая усталость и анемия, вызванные нехваткой красных клеток крови; кровотечения и беспричинное появление гематом из-за низкого содержания тромбоцитов, пониженная сопротивляемость инфекциям в связи с ослабленной иммунной системой.