Инал Акоев - Биофизика познает рак

Вопрос большой принципиальной важности: могут ли сохраняться те многообразные изменения в клетках, которые возникают при длительной стимуляции пролиферативной активности, в случае снятия такой стимуляции? Морфологическое упрощение и редукция метаболических путей, навязанные клеткам длительно сохраняющейся стимуляцией к ускоренному делению клеток, становятся ли настолько привычными, что клеткам уже невыгодно в энергетическом и в других отношениях возвращаться к исходному состоянию? Материалы, обобщенные выше, говорят в пользу возможности сохранения указанных изменении и при последующем снятии стимуляционного сигнала.

Мы обращаем внимание при этом на следующие обстоятельства. Во-первых, при длительно сохраняющейся стимуляции пролиферативной активности происходит одновременно в силу указанных уже выше причин сокращение периодов интерфазы митотического цикла и накопление проходящих через митоз спонтанных и индуцированных внешними для клеток факторами повреждений, ошибок обмена и синтеза. В этих условиях, затрудняющих осуществление полноценной дифференцировки клеток, ее потенциальные возможности к нормальной дифференцировке не реализуются во многих поколениях клеток. Соответствующие локусы генома не дерепрессируются и не реализуют свою информацию. Многократное повторение такой ситуации во многих поколениях клеток при возрастающей нестабильности генома в конце концов, как считают, может закрепить постоянную репрессию их на уровне регуляторных генов. Это будет препятствовать возвращению клеток в нормальное дифференцированное состояние и после снятия стимуляционного сигнала. Клетки будут продолжать находиться в состоянии сокращенного митотического цикла и ускоренного деления.

Во-вторых, при длительно сохраняющемся ускоренном делении клеток могут быть затруднения в энергетическом обмене. Превалирование анаэробного обмена над дыханием существенно уменьшает синтез макроэнергетических соединений. Недостаток времени и энергетических и пластических веществ (имеются серьезные ограничения в увеличении скорости их транспорта) упрощает и редуцирует клеточный метаболизм. Начинают играть все большую роль короткие, упрощенные и менее энергоемкие метаболические пути. Все большее значение приобретает «крупноблочный» синтез ряда макромолекул.

Известно, что синтез органических соединений из неорганического сырья обходится организму энергетически дорого. Так, при синтезе одной молекулы глутаматной кислоты (с преобразования которой идет последующий синтез ряда других аминокислот) расходуется 28,5 молекулы АТФ. Для синтеза одной молекулы пиримидинового нуклеотида уридинмонофосфата из аспарагиновой кислоты затрачивается 53,5 молекулы АТФ. В норме у высших млекопитающих нуклеиновые кислоты распадаются до мононуклеотидов, пуриновых и пиримидиновых оснований и далее часть их — до мочевины и аммиака. В условиях ускоренного деления клеток, смещения pH в «кислую» сторону и недостатка макроэргов распад нуклеиновых кислот происходит лишь до моно- или даже олигонуклеотидов, а синтез их — из блоков готовых нуклеотидов без предварительного синтеза их оснований. Синтез белка в основном идет из готовых аминокислот. Такие изменения метаболизма становятся энергетически более выгодными, и клетки по этой причине также сохраняют эти изменения и после снятия стимула к ускоренному делению клеток. Сохраняется и недодифференцированное состояние.

Основные связи между указанными процессами представлены на рис. 14 в максимально упрощенном виде. Они сформировали первый внутриклеточный порочный круг, препятствующий возвращению клеток к состоянию нормальной дифференцировки и спокойной пролиферации.

Рис. 14. Первый круг

Ведущие процессы: ускоренный ритм деления клеток и пролиферативно-редуцированный метаболизм

Второй порочный круг. Ведущие процессы: избыточный синтез низкомолекулярных тиолов и уменьшение специфичности структуры поверхности клетки.Навязанный клеткам ускоренный ритм деления, помимо рассмотренных событий, упомянутых при изложении первого порочного круга, вызывет одновременно и много других биофизических и биохимических изменений. Рассмотрим связи, в которых ведущее значение имеют синтез низкомолекулярных тиолов и изменение специфичности клеточной поверхности и которые формируют второй порочный круг (рис. 15).