Convert JPG to PDF online - convert-jpg-to-pdf.net

Это был голый землекоп, живущий по крайней мере в 10 раз дольше мыши, но образовывавший АФК быстрее, чем мышь. Однако это тот случай, когда исключение лишь подтверждает правило. Дело в том, что голый землекоп был единственным нестареющим существом в исследованной выборке видов.

Как уже отмечалось выше, у этого животного программа старения, по-видимому, блокирована где-то после АФК, что и объясняет его выпадение из описанной корреляции: АФК образуются, но уже не в состояний передать смертоносный сигнал дальше по цепочке событий, совокупность которых приводит к старению. Интересно сопоставление с этой точки зрения голого землекопа и летучей мыши. Оба имеют рекордную продолжительность жизни для столь мелких млекопитающих (более 30 лет), но у летучей мыши АФК образуются в митохондриях медленней, чем у короткоживущей мыши или землеройки, а у голого землекопа — быстрее. Создается впечатление, что программа старения у летучих мышей прервана до АФК, а у голого землекопа — после АФК. ^ В данном отношении летучая мышь напоминает североамериканскую белоногую мышь Peromuscus leucopus. Этот родственник лаборатор- ^ ной белой мыши (они обе относятся к надсемейству Muridae), близкий к ней по размерам и физическому сложению, имеет сниженную н скорость образования АФК в митохондриях, повышенные активности т антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, катал азы и су- о пероксиддисмутазы) и меньший уровень окисленности липидов. Мак- о симальная продолжительность жизни белоногой мыши — более 8 лет > против 3,5 года лабораторной мыши . Соотношение генерации АФК ^ митохондриями и продолжительности жизни для белоногой мыши, ^ как и для лабораторной, отлично ложится на прямую, коррелирующую ° эти параметры для других животных. с

Факты и соображения, изложенные выше, позволяют предполагать, что ^ концентрация АФК в митохондриях должна с возрастом повышаться у стареющих организмов. Совсем недавно это было прямо подтвержде- У

но на дрозофиле М. Мерфи и сотрудниками, разработавшими элегантный метод измерения митохондриальных АФК in vivo с помощью проникающих катионов. Существенно, что на людях получены указания на увеличение с возрастом генерации АФК при обратном переносе электронов в мышечных митохондриях. Генерация Н 20 2митохондриями молодых людей (средний возраст 23,5 года) была почти втрое ниже, чем у пожилых (67,3 года), причем этот эффект блокировался ротеноном, ингибитором комплекса I.

2) Антиоксидантная защита митохондрий значительно снижается при старении.

Ключевую роль в этом эффекте играет падение уровня белка SIRT3 — фермента-деацетилазы, стимулирующего важнейшие антиоксидантные системы митохондрий — восстановление глютатиона и супероксиддис-мутазу 2.

3) Снижение уровня митохондриальных АФК замедляет старение. Такой эффект был достигнут тремя различными способами.

а) Каталаза, ключевой антиоксидантный фермент, расщепляющий Н 20 2, был адресован в матрикс митохондрий, где он в норме отсутствует. Оказалось, что мыши с такой мутацией живут дольше. В той же лаборатории было показано, что старение скелетных мышц резко замедляется присутствием каталазы внутри митохондрий. Исчезли такие нарастающие с возрастом эффекты, как повышение продукции перекиси водорода мышечными митохондриями, увеличение числа мутаций митохондриальной ДНК, рост карбонилирования белков (особенно белков митохондрий), снижение максимальной скорости митохондриального дыхания и сопряженного с ним синтеза АТФ. Тормозилось уменьшение числа митохондрий в скелетных мышцах при старении животных. Кроме того, ослаблялось неблагоприятное

к

S

У

О

L-

о

>

действие старения на миокард, снижались явления системного вое- х паления, уменьшалась частота возникновения опухолей негематопо- 1 этического происхождения; при этом каталаза не влияла на развитие q

а.

опухолей гематопоэтической системы и гломерулонефропатий. На мышах с мутацией в корректорском центре митохондриальной ДНК-полимеразы («мутаторных мышах») адресная доставка каталазы в митохондрии сердца уменьшала число делеций митохондриальной ДНК, карбонилирование белков и количество формы фермента эпоп

ее

=;

сС

тоза — каспазы 3, повышенные у «мутаторных» мышей в отсутствие каталазы в органеллах. Перечисленные эффекты были выражены гораздо слабее или вовсе отсутствовали, если каталаза была снабжена ядерным либо пероксисомным адресом.