Сергей Рищук - Заболевания репродуктивной системы у детей и подростков (андрологические аспекты)

1) гонадальный дисгенез с нарушенной маскулинизацией у эмбриона мужского пола;

2) нефропатия;

3) предрасположенность к опухоли Вилмса.

Как показали исследования S. Barbaux (1997), при синдроме Фрейзера (FS) также имеется мутация гена WT1. Клиническая картина синдрома Фрейзера незначительно отличается от триады Дэнис – Дрэш синдрома и включает:

1) гонадальный дисгенез;

2) нарушенную маскулинизацию плода мужского пола;

3) прогрессивную гломерулопатию;

4) гонадобластому.

Описан также синдром, по клинической картине близкий синдрому Фрейзера, при котором имеет место гонадальный дисгенез.

Таким образом, на самых ранних стадиях развития примордиальной гонады и бипотенциальных протоков большое значение имеют гены SF1 и WT1, а для развития бипотенциальных протоков еще и ген Wnt4. Зародыш гонад (примордиальная гонада) бипотенциален и состоит из двух частей: кортикальной и медуллярной. При двух функционально нормальных Х-хромосомах кортикальная часть индифферентной гонады развивается в яичник. Гены, расположенные в перицентромерной области Y-хромосомы, определяют развитие медуллярной части в яичко. Однако процесс половой дифференцировки более специфичен и помимо указанных хромосом контролируется дополнительно несколькими генами. Этот процесс является растянутым во времени и одновременно координируется экспрессией одних генов и регрессом других.

Длительное время считалось, что гены, определяющие развитие бипотенциальной гонады в яичко, идентичны генам, которые кодируют H-Y-антиген, являющийся клеточно-поверхностным белком. Он способен оказывать непосредственное действие на дифференцировку первичной гонады в яичко. Однако тщательный анализ больных с различными нарушениями половой дифференцировки показал, что H-Y-антиген не идентичен Y-гену, контролирующему дифференцировку яичка. Еще W. K. Silvers установил, что H-Y-антиген локализуется на длинном плече Y-хромосомы и достаточно далеко от гена, определяющего развитие пола эмбриона. При детальном изучении карты хромосом у лиц с набором 46ХХ-половых хромосом при наличии яичек и мужского фенотипа установлено, что у них имеются участки последовательности Y-хромосомы на Х-хромосоме. На основании этого было высказано предположение, что на Y-хромосоме имеется участок последовательности, названный фактором, определяющим развитие яичка, который локализовался у этих больных в псевдоаутосомальной области. Ген, ответственный за развитие яичка, был идентифицирован D. C. Page [et al.] (1987), а клонированный ими участок хромосомы был назван ZFY. Указанная последовательность (ген ZFY) выявлялась у 46ХХ-фенотипичных мужчин, но отсутствовала у 46XY-фенотипичных женщин. Проведенные исследования позволяют считать, что ZFY является небольшой частью Y-хромосомы, сочетающейся с дифференцировкой плода. Однако у некоторых больных ZFY обнаруживали на аутосомах. Исследователи описали четырех мужчин с 46ХХ-набором половых хромосом, у которых наследуемый участок Y-хромосомы не включал ZFY (Palmer M. S. [at al.], 1990). Было установлено, что ZFY не является фактором, ответственным за развитие яичка. Почти одновременно другие ученые опубликовали уточняющие данные о локализации гена в области рY53.3, ответственного за пол эмбриона, назвав его SRY (Sinclair A. H. [et al.], 1990). По их мнению, SRY – истинный фактор, определяющий развитие яичка.

Он экспрессируется только в яичках и отсутствует в легких и почках взрослого мужчины. Область ДНК, в которой локализуется SRY, ответственна также за кодирование двух ключевых ферментов, участвующих в дифференцировке первичной гонады по мужскому типу: 1) ароматазы Р450, контролирующей конверсию тестостерона в эстрадиол; 2) фактора или гормона, ингибирующего развитие протоков Мюллера, который вызывает регресс указанных протоков и способствует дифференцировке тестикул.

Тем не менее, SRY участвует в процессах половой дифференцировки в тесном взаимодействии с геном Z (McElreavey K. [et al.], 1993). Его функция в норме заключается в угнетении специфических мужских генов. В случае нормального мужского генотипа 46XY ген SRY продуцирует белок, угнетающий ген Z, и специфические мужские гены активируются. При нормальном женском генотипе 46ХХ и отсутствии SRY ген Z активируется и угнетает специфический мужской ген, что создает условия для развития по женскому типу. У 46ХХ-мужчин также отсутствует ген SRY, и это сопровождается активацией гена Z с угнетением специфического мужского гена, вызывая развитие по женскому типу. У 46ХХ-мужчин при отсутствии у них SRY должна быть мутация гена Z, сопровождающаяся невозможностью его экспрессии, что способствует осуществлению дифференцировки по мужскому типу. Эта гипотеза объясняет и генез развития женского фенотипа при 46XY. У этих лиц имеется интактный ген SRY и, вероятно, мутация гена Z.