Алан Колок - Современные яды - Дозы, действие, последствия

В приведенных примерах путь воздействия прямой и доза легко определяема, но что делать в тех случаях, когда воздействие оказывается непрямым и непреднамеренным? Это может происходить, если человек, к примеру, съел рыбу, которая прокачивала через свои жабры загрязненную воду, или же он является пассивным курильщиком. В таких случаях количество потребленного вещества сложно точно измерить. Поэтому проще определить не экспозиционную дозу, а концентрацию вещества в среде (в воде, которая проходит через жабры рыбы, или в воздухе, которым дышит животное или человек).

Вне зависимости от прямого или косвенного источника воздействия реакция животного (в том числе человека) на воздействие химического вещества может быть дискретной или непрерывной. Гибель организма – крайний случай дискретной реакции, в котором возможны лишь два состояния: жизнь или смерть. Как бы ни был печален факт смерти, она дает токсикологам очень ценный исследовательский материал. В других же случаях возможно весьма существенное разнообразие реакций на воздействие токсина. В качестве классического примера непрерывной реакции можно привести нарушения в когнитивной сфере в результате воздействия на мозг алкоголя. Реакция на алкоголь не происходит по типу «все или ничего»; она усиливается с увеличением дозы. То же самое можно сказать и о других типах нарушений, вызванных токсинами, например экспрессии генов или активности белков.

Что интересно, ни способ получения дозы воздействия – прямой или косвенный, – ни метод измерения реакции – дискретной или непрерывной, – не влияет на общий принцип связи между дозировкой и реакцией. В подавляющем большинстве случаев форма кривой этого взаимодействия остается неизменной вне зависимости от того, как представлены данные о дозе и реакции.

Зависимость реакции от дозы – очень полезный показатель, часто используемый регуляторными организациями. Стандартный подход к тестированию новых веществ или веществ, используемых в новом качестве, начинается именно с выяснения этого соотношения. Обычно на первой стадии определения токсичности проводится оценка способности вещества давать дискретный результат – а именно смерть – в популяции лабораторных животных, к примеру мышей.

Кривая зависимости реакции от дозы на самом деле описывает не смерть, а смертность. Смерть – это реакция отдельного организма, и здесь очевидно, что организм может находиться лишь в одном из двух состояний: он может быть либо жив, либо мертв. Смертность же – реакция популяции организмов. Уровень смертности – показатель, отражающий, какая часть популяции гибнет в результате воздействия токсина. В качестве графической иллюстрации смертности в группе животных, подвергшихся воздействию одинаковых доз токсичного вещества, мы используем дискретную кривую зависимости. В одной крайней точке токсикологической кривой все животные, подвергшиеся воздействию малых доз, выживают (уровень смертности равен нулю), а в противоположной – все животные, подвергшиеся воздействию высоких доз, гибнут (уровень смертности 100 %).

Между этими крайностями полной выживаемости и полной смертности зависимость реакции от дозы становится более интересной. В подавляющем большинстве случаев она описывается характерной S-образной, или сигмоидальной, кривой. При низких дозировках токсичного вещества постепенное повышение его концентрации не приводит к сильному увеличению смертности. При средних дозировках смертность начинает резко возрастать с повышением концентрации, а при высоких дозах разница в уровне смертности при увеличении дозы снова становится минимальной.

Важный параметр, который помогает прояснить зависимость – это точка перегиба кривой. В нижней части кривой повышение дозировки ведет не только к увеличению общего числа умерших животных, но и к увеличению количества животных, умерших с каждой новой дозой. Иными словами, угол наклона кривой при переходе от одной концентрации вещества к следующей продолжает увеличиваться, пока не достигнет максимума в точке перегиба. Дальнейшее повышение дозы действующего вещества продолжает приводить к усилению биологического ответа, но скорость, с которой ответ растет, начинает уменьшаться с каждым последующим повышением дозы. Точка перегиба всегда находится в средней части кривой, там, где при тесте на летальную токсичность наблюдается 50 %-ная смертность, и, как мы увидим далее, эта точка имеет большое значение при токсикологическом тестировании веществ.