Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Однако вполне возможно, что добавление антиоксидантов или улучшение митофагии, по сути, смазывают сломанную машину – это что-то, что сгладит спад, но в итоге не сможет устранить его первопричину. К сожалению, найти фундаментальную причину ухудшения функций митохондрий с возрастом невероятно трудно. Чем больше мы узнаем о митохондриях, тем более странными и удивительными кажутся эти полуавтономные симбиотические животные в клетках и тем сложнее становятся их взаимодействия. Если существует единственная первопричина ухудшения функций митохондрий, то наиболее выраженным случаем, вероятно, являются мутации в их ДНК. Митохондрии, как вы помните, – единственная органелла наших клеток за пределами ядра, которая содержит собственную ДНК. И увеличение числа мутаций в ней достаточно, чтобы вызвать у мышей нечто, похожее на ускоренное старение. Вопрос, который нас действительно волнует, заключается в обратном: может ли уменьшение количества митохондриальных мутаций замедлить или обратить вспять процесс старения?

Как всегда, лучший способ выяснить это – исправить ситуацию и посмотреть, что произойдет. Наиболее радикальной идеей предотвращения митохондриальных мутаций является аллотропная экспрессия – размещение резервной копии митохондриальных генов в клеточном ядре вместе с остальной частью нашей ДНК. Хотя это может напоминать диковинный метод генной инженерии, на самом деле это завершение работы, которую эволюция начала, но так и не смогла закончить. История происхождения митохондрий достаточно необычна. Считается, что они впервые появились более миллиарда лет назад, когда невероятно далекий одноклеточный предок поглотил отдельный организм, после чего началось симбиотическое партнерство, которое продлится миллион тысячелетий. Эта поглощенная будущая митохондрия имела полный набор собственной ДНК, но за прошедшие эоны [68] Эон – длительный период времени, состоящий из нескольких эр. – Примеч. пер. почти все ее гены либо были потеряны, либо мигрировали в клеточное ядро. Одна из причин, по которой подобный метод кажется перспективным, заключается в том, что это более безопасное место для хранения ДНК – где она будет находиться вдали от всех неприятных свободных радикалов, которые производят митохондрии, реплицироваться гораздо реже и защищаться более эффективными механизмами репарации ядерной ДНК. Идея терапевтического перемещения митохондриальных генов в ядро не совсем нова. Впервые это было сделано в 1980-х годах, когда дрожжевые клетки, лишенные митохондриального гена ATP8, получили копию в ядре, которая была успешно перенесена в их митохондрии. С тех пор эксперимент превратился в серьезный метод лечения наследственных митохондриальных заболеваний, при которых мутации в митохондриальной ДНК могут вызвать проблемы различной степени тяжести: от истощения во время физических упражнений до внезапной смерти через несколько дней после рождения. Дальнейший шаг – основанное на этой идее лечение митохондриального заболевания глаз, называемого наследственная оптическая нейропатия Лебера. На заключительном этапе клинических испытаний появились некоторые трудности, но первоначальный успех на клетках, мышах и кроликах говорит о том, что, даже если эта специфическая формула не работает на людях, в ней по крайней мере что-то есть.

Идеяпереместить все митохондриальные гены в ядро для борьбы с мутациями в процессе старения является основной в рамках теории борьбы со старением.

Идея переместить все митохондриальные гены в ядро для борьбы с мутациями в процессе старения, а не только с одной из них, вызывающей конкретную митохондриальную болезнь, пришла от Обри ди Грея, с которым мы познакомились в Главе 4 как с отцом «Стратегий достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (SENS). Соответственно, до сих пор именно его Исследовательский фонд SENS продвинулся дальше всех в исследовании этого вопроса. Удалось успешно восстановить функцию клеток в пробирке с митохондриями, у которых не хватает двух генов, обеспечив им резервную копию в ядре, и совсем недавно заставить все 13 митохондриально закодированных генов работать в той или иной степени в ядре, оптимизировав их генетический код.

Предстоит еще много работы, чтобы заставить метод работать должным образом, а затем доказать, что он действительно поможет, если мы добьемся успеха. Возможно, самый большой нерешенный вопрос таков: если это такая замечательная идея, почему эволюция еще не сделала этого? Из 1500 генов, необходимых для создания митохондрий, более 99 % находится в ядре у человека. Почему эволюция на этом остановилась? С одной стороны, в числе 15 нет ничего особенного: одноклеточное почвенное существо под названием андалусия [69] Имеется в виду Andalucia Excavata, род якобид отряда эукариот. – Примеч. пер. сохранило в своих митохондриях 38 генов, кодирующих белки, большинство из которых находится в ядре других организмов. Плазмодий, паразит, вызывающий малярию, имеет только три; а у паразита, заражающего океанические водоросли, обнаруженного в 2019 году, возможно, вообще нет митохондриальной ДНК (хотя есть различия в деталях того, как эти организмы используют свои митохондрии для выработки энергии). Также есть несколько существенных препятствий для размещения каждого гена в ядре клетки. В какой-то момент нашей эволюционной истории митохондриальные и ядерные геномы заговорили на различных «диалектах». Из-за этого в наше время, если часть митохондриальной ДНК оказалась в ядре случайно, это потребует существенных и весьма маловероятных модификации, чтобы произвести необходимый белок [70] Например, в митохондриях трехбуквенная последовательность ДНК TGA означает «добавить аминокислоту триптофан», а вы, возможно, помните из Главы 3, что TGA – это ядерный код ДНК, означающий «прекратить чтение». Это довольно фундаментальное препятствие, поскольку это означало бы, что белок перестанет строиться на полпути, что сделает его функционально бесполезным. – Примеч. авт. . Если именно поэтому в митохондриях все еще есть ДНК, то на самом деле нет никакого теоретического барьера для ее перемещения, просто более высокая и толстая биологическая стена мешает этому произойти случайно. Однако, возможно, митохондрии должны сохранить этот небольшой набор генов, чтобы эффективно работать. Митохондриальная ДНК может представлять собой децентрализованное правительство, использующее местные знания для оптимизации клеточного метаболизма, несколько независимого от централизованной бюрократии ядра. Если это так, то резервная копия в другом месте может дестабилизировать деликатно делегированную клеткам метаболическую цепочку командования. Единственный способ узнать наверняка – это попробовать: как минимум мы лучше изучим биологию митохондрий. Вполне возможно, в процессе мы найдем лекарства от некоторых митохондриальных заболеваний. И в лучшем случае мы уничтожим митохондриальные мутации как причину дегенеративного старения.