Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Существует очевидная проблема, заключающаяся в том, что мы, люди, просто так не можем воспользоваться стратегиями медузы. Перепрограммирование клеток живого человека приведет к тому, что клетки всех жизненно важных органов – легких, сердца, печени, почек – утратят свои функции и превратятся в плюрипотентные стволовые клетки. Стволовые клетки могут быть мощным инструментом с точки зрения их потенциала, но они бесполезны на практических ролях, таких как перекачка крови по всему телу. Генерация недифференцированных клеток волей-неволей приведет к катастрофической полиорганной недостаточности и быстрой смерти. Другой риск, если вас не настигнет полиорганная недостаточность, – это полное превращение в тератому – отвратительные опухоли со спутанными волосами, глазами и зубами, образованные плюрипотентными клетками. Даже одна иПСК в живом организме может быть смертельной, поэтому намеренное индуцирование их по всему телу было бы катастрофой.

Шестоймалыш – клон шестого клона мыши – был съеден матерью сразу после рождения. Ученые так и не смогли его изучить.

Это не просто мрачное теоретическое предсказание – мы испробовали этот метод на мышах, и именно с такими результатами. Множественный рак и органная недостаточность испортили два эксперимента, в которых пытались сделать пересадку иПСК in vivo [76] In vivo – проведение экспериментов на (или внутри) живой ткани при живом организме. Такое использование термина исключает использование части живого организма (так, как это делается при тестах in vitro) или использование мертвого организма. Тестирование на животных и клинические испытания являются формами исследования in vivo. – Примеч. пер. и результаты которых были опубликованы в 2013 и 2014 годах соответственно. Однако спустя пару лет успешным оказался более осторожный подход. Ученые взяли генетически модифицированных мышей с расстройством преждевременного старения и дополнительными копиями факторов Яманаки в клетках, которые включались бы только в том случае, если бы животные принимали определенный препарат. Препарат ввели после того, как они нормально развились и начали проявлять признаки преждевременного старения. При непрерывном введении лекарства бедным мышам удавалось продержаться всего несколько дней, прежде чем их захлестывала органная недостаточность. Он непрерывно включал гены и фактически был повторением предыдущих попыток. Это не было бессмысленным жестоким повтором эксперимента с известным результатом, у ученых действительно имелся план. На этот раз они хотели выяснить безопасную продолжительность активации факторов Яманаки, которая немного повернула бы процесс старения вспять, не посылая их по пути медуз. Когда они вводили препарат по два дня, затем делая перерыв на пять, все выглядело совсем по-другому. Эта циклическая активация факторов Яманаки улучшила сердечную функцию, ускорила восстановление мышц и поджелудочной железы после травмы, сделала их моложе и добавила 30 % к общей продолжительности жизни.

Как мы уже говорили, мыши, страдающие преждевременным старением, не идеальная модель для такого рода исследований, потому что, возможно, легче исправить то, что сломали, чем совершить тот же подвиг в замедленном хаосе нормального старения. Тем не менее это многообещающий результат: это кажущееся нелепым лечение, активирующее кучу генов, открытых для совершенно другой цели почти десять лет назад, кажется, играет важную роль в процессе старения.

Волнение, вызванное предварительным выводом, означает, что работа будет продолжена и заполнит пробелы в наших знаниях. Мы показали, что этот механизм не ограничивается мышами. В человеческих клетках в пробирке, подвергшихся временной активации факторов Яманаки и нескольких других генов, происходит массовый перевод биологических часов назад, но, что важно, они не теряют своей клеточной идентичности. Процесс перевел эпигенетические часы на несколько лет назад, активировал митохондрии, повысил уровень аутофагии… Единственное, что не изменилось, – это длина теломер, что, вероятно, на самом деле хорошо, потому что означает, что клетки не были перепрограммированы в иПСК с активной теломеразой. Эта работа также показала, что стволовые клетки мышц человека, извлеченные из организма, временно перепрограммированные и затем введенные мышам, могут помочь старым мышцам регенерироваться. Было показано, что временное перепрограммирование улучшает заживление повреждений глаз у мышей среднего возраста. Мы также теперь знаем, что перепрограммирование может быть безопасно внедрено и активировано у взрослых мышей в среднесрочной перспективе. Пятимесячные грызуны, получившие генную терапию OKS (без М), прожили более года без явных побочных эффектов. С перепрограммированием дела идут так быстро, что к тому времени, как вы прочтете это, возможно, появятся новые открытия. Эти результаты обнадеживают, но они лишь предварительные. Так что вы не можете пойти к врачу и потребовать рецепт на OKSM, не говоря уже о том, что на вас будут подозрительно смотреть, потому что пока нет способа ввести их людям. Ключ к тому, чтобы превратить этот метод в лечение, будет заключаться в том, чтобы выяснить, что на самом деле происходит, когда мы индуцируем плюрипотентность и в каком порядке. Эксперименты на клетках в пробирке показывают, что это многоступенчатый процесс. На первой стадии, кажется, удаляются эпигенетические признаки старения, и только после того как она в значительной степени завершена, клетка начинает путь обратной дифференцировки собственно от взрослой клетки к стволовой. Это не обязательно должно быть именно так – процесс обращения эпигенетических часов вспять может легко протекать одновременно с обратной дифференцировкой. Или может быть так, что клетка должна пройти весь путь до того, чтобы стать иПСК, прежде чем начнет генеральную уборку. К счастью для нас, применение факторов Яманаки к плюрипотентности, по-видимому, показало благоприятные результаты в тех контрольно-проверочных экспериментах на мышах, которые мы только что рассмотрели. Это означает, что два дня терапии могут повернуть часы старения вспять, но из-за остановки применения препарата после этого у клеток недостаточно времени, чтобы дифференцироваться обратно и убить мышей множеством неприятных способов.