Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Заразработку технологии редактирования генов CRISPR Эммануэль Шарпантье и Дженнифер Даудна получили в 2020 году Нобелевскую премию.

Исследование, опубликованное в 2019 году, сделало первый шаг в использовании генной терапии аденоассоциированным вирусом для лечения нескольких возрастных заболеваний у взрослых мышей. После применения трех различных генов, обнаруженных в исследованиях старения, как по отдельности, так и в комбинации, наиболее успешная формула объединила ген, снижающий уровень TGF-бета, одного из негативных факторов, выявленных в старой крови, который мы обсуждали в предыдущей главе, и FGF21, который, как мы упомянули, является геном, имитирующим ПО. Мыши, получавшие эту двойную генную терапию, теряли вес независимо от того, были ли они молоды и сидели на диете с высоким содержанием жиров или страдали ожирением из-за более старшего возраста, и у них наблюдалось улучшение течения диабета. А также они быстрее выздоравливали, когда у них вызывали почечную или сердечную недостаточность.

Авторы исследования основали в США компанию под названием Rejuvenate Bio с намерением коммерциализировать комбинированную генную терапию против старения. И следующим шагом будет ее испытание на собаках – в частности, на кавалер кинг-чарльз-спаниелях, у которых наблюдается высокий уровень возрастных проблем с сердцем. Если испытания будут успешными, планируется запустить терапию на домашних животных, чему способствует упрощенное одобрение регулирующих органов и более короткая продолжительность жизни питомцев, позволяющая быстрее получать результаты. Ожидается, что рынок этих методов лечения животных будет стоить миллиарды долларов, а вырученные средства можно будет использовать для разработки человеческих версий терапии.

Помимо добавления дополнительных копий полезных генов, существует также возможность уменьшить влияние вредных. Одним из примеров является PCSK9, ген, ответственный за контроль количества холестерина в крови. Исследование, проведенное в 2005 году в Далласе, штат Техас, показало, что у некоторых афроамериканцев был очень низкий уровень «плохого» холестерина ЛПНП, вызванный мутацией, отключившей этот ген. Дальнейшие испытания продемонстрировали, что эта мутация, которая встречается примерно у 3 % афроамериканцев, но менее чем у одного из 1000 американцев европейского происхождения, привела к ошеломляющему снижению риска развития сердечных заболеваний на 88 %. Так началась гонка за разработкой лекарств для снижения его активности у остальных из нас. И ингибиторы PCSK9 теперь считаются «золотым стандартом» в снижении уровня холестерина, используемым у людей с высоким уровнем этого вещества, который не может контролироваться статинами, включая людей с одной из нескольких мутаций PCSK9, которые увеличивают, а не уменьшают его активность. Испытания начались с технологии РНК-интерференции PCSK9, перехватывающей молекулы РНК, которые являются посредниками, позволяющими ДНК превращаться в белки. Это может снизить уровень PCSK9 в течение нескольких месяцев с помощью одной дозы. Если они могут снизить уровень холестерина и риск сердечных заболеваний без проблемных побочных эффектов, следующим шагом может стать полное уничтожение гена. Это уже было показано на мышах с использованием CRISPR, и компания под названием Verve Therapeutics разрабатывает версию подобной терапии для испытаний на людях.

Наконец, есть возможность модифицировать существующие гены, чтобы оптимизировать их для достижения долголетия. Один из вариантов небольших изменений – модифицированная версия CRISPR, известная как редактирование оснований, которая позволяет изменить одну букву ДНК в определенной точке генома. Одной из многообещающих мишеней для этой терапии в недалеком будущем будет APOE: вариант Е3 отличается от Е2 и Е4 всего одной буквой ДНК. Мы также уже знаем, что различные варианты могут сосуществовать у одного и того же человека без катастрофических последствий и, что еще лучше, Е4 оказывает негативное влияние (а Е2 – позитивное) дозозависимым образом – две копии хуже (или лучше), чем одна, которая хуже (или лучше), чем ноль. Таким образом, даже если не удалось отредактировать каждую копию APOE, вполне вероятно, что положительный эффект все равно будет.

Если мы хотим осознать силу генной терапии старения, нужно проделать большую работу, чтобы понять, как эти гены работают по отдельности и в сочетании. В исследовании 2019 года, посвященном лечению возрастных заболеваний у мышей, также рассматривался третий ген, Klotho, дополнительная копия которого может увеличить продолжительность жизни мыши примерно на 25 процентов (он получил свое название от Клото, одной из трех мойр в греческой мифологии, которые прядут, отмеряют и отрезают нити судьбы, чтобы определить продолжительность человеческой жизни). Однако совместное использование всех трех генов фактически снизило эффективность лечения: исследование показало, что Klotho и FGF21 плохо сочетаются друг с другом. В биологии целое часто не то же самое, что сумма его частей, – оно может быть либо больше, либо, как в данном случае, меньше, по причинам, которые редко очевидны с самого начала.