Елена Вовк - Неалкогольная жировая болезнь печени

Само по себе избыточное накопление ТГ как в жировой ткани, так и эктопическое всегда сопровождается повреждением какой-то части гипертрофированных клеток (адипоцитов, гепатоцитов или кардиломиоцитов) — к ним мигрируют активированные макрофаги, которые в результате фагоцитоза выделяют цитокины и первично активируют иммунные реакции замедленного типа — развивается хроническое системное воспаление. Среди выделяемых жировой тканью перилипинов особое значение для патогеназа НАЖБП имеет снижение секреции адипонектина и увеличение секреции лептина, что приводит к потере контроля над чувством насыщения (рис. 27).

Рис. 27. Провоспалительная активность адипоцитов при НАЖБП (модифицировано по Wang W. et al., 2014) [23]

Перегруженная жиром ткань становится инсулинорезистентной, поскольку стремится ограничить дальнейший синтез триглицеридов, в гепатоцитах развивается макровезикулярный стеатоз, и жир начинает накапливаться внеклеточно. Инсулинорезистенность — снижение реакции на инсулин чувствительных к инсулину тканей при его достаточной концентрации. Основные органы-мишени инсулинорезистентности: скелетные мышцы, жировая ткань, печень, мозг. Фактически печень принимает функции белой жировой ткани — синтезирует провоспалительные и прогипергликемические перилипины, что углубляет инсулинорезистенность. Сегодня известно, что инсулинорезистентность имеет полигенный характер. В ее развитии участвуют мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликоген-синтетазы, гормон-чувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-α (ФНО-а), разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 ингибитора тирозин-киназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани). Остается неясным вопрос — какие механизмы у каждого конкретного пациента на тканевом и системном уровне настраивают этот предел ожирения, при превышении которого развивается инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия с дальнейшим набором веса и перспективой сахарного диабета 2 типа. Фактически, достаточно много людей остаются метаболически «здоровыми» даже при тяжелом ожирении [24].

При прогрессировании MC и развитии инсулинорезистентности печень, в норме не участвующая в депонировании избыточного жира, начинает еще более активно аккумулировать ТГ, поступившие в кровь вследствие липолиза, и активно синтезирует СЖК и ТГ из избытка глюкозы в плазме. Инсулинорезистентность приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии и одновременно «переводит» обмен веществ с окисления глюкозы на b-окисление жира. Не только в мышечной ткани, но и в печени, и в мозге свободные жирные кислоты конкурируют с глюкозой как основным энергетическим субстратом — этот путь получения энергии всегда сопряжен с развитием феномена липотоксичности.

Липотоксичность — «второй толчок» в патогенезе НАЖБП и главная причина развитии НАСГ. Развивается как следствие оксидативного стресса гепатоцитов при активации в них липолиза и напряженном синтезе жирных кислот, которые происходят в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме. Липотоксичность приводит к появлению в гепатоцитах и системно большого количества свободных перекисей и перекисному окислению липидов (ПОЛ), при котором активно повреждаются ПНЖК фосфолипидов клеточных мембран: цитоплазматической мембраны клетки и главное — мембран, из которых состоят сами митохондрии и эндоплазматический ретикулум [25–27].

Рис. 28. Основные этапы патогенеза НАЖБП

Разрушение ПНЖК фосфолипидов нарушает структуру, метаболическую активность и сигнальную функцию клеточных мембран. Перекиси также опасны для ДНК и РНК гепатоцитов. Липотоксичность запускает апоптоз гепатоцитов, приводит к НАСГ — в паренхиме печени на фоне жировой инфильтрации развивается первично хроническое воспаление и фиброз, а также формирует воспалительный статус плазмы [28]. Таким образом, НАСГ обладает внутренним потенциалом к прогрессированию и приводит к развитию более или менее выраженного фиброза печени у каждого пациента и находится в фокусе научных исследований [12,13].