Нина Веселовская - Наркотики

Фармакокинетические параметры: период полужизни в плазме T ½– 2–3 ч, объем распределения V(D)=3,3 л/кг, клиренс Cl (Пл)=15–20 мл/мин/кг, связывание с белками 20–30%.

Концентрации морфина в плазме (мг/л).

Эффективность определяется способом введения. Максимальная концентрация в плазме при внутривенном введении (ВВ) достигается за 2–15 мин и соответствует максимуму фармакологического отклика, при внутримышечном введении (ВМ) – 7,5–20 (5–6) мин, при приеме внутрь (орально, ОР) – 30–120 мин. Затем уровень морфина быстро снижается. Биодоступность составляет 100% для ВВ и ВМ и только 30–40% для ОР, благодаря значительному метаболизму первой фазы в стенках кишечника и печени. Максимальная концентрация в плазме при ОР существенно ниже, чем при ВВ эквивалентной дозы морфина.

При ВВ субклинических доз морфина 2 мг максимальная концентрация в плазме 200 нг/мл достигается через 3–4 мин, затем снижается до 6 нг/мл через 20 мин и до примерно 2 нг/мл в интервале 3–6 ч.

Кинетика элиминирования из плазмы свободного и связанного морфина различны. После введения 1 мг/кг морфина (инъекции в спинномозговой канал) максимальная концентрация свободного морфина в плазме 100 нг/мл в интервале 2–5 мин уменьшается до 60 нг/мл в течение 1–1,5 ч и до 15–10 нг/мл через 2–4 ч. Концентрация связанного (конъюгированного) морфина увеличивается при этом от 9 до 80 нг/мл в интервале 2–20 мин и затем остается неизменной по крайней мере до 4 ч.

Распределяется морфин в основном в органы: почки, печень, легкие, селезенку и мозг. Процесс протекает очень быстро: через 6 мин после внутривенного введения в системе циркуляции остается только 7% введенной дозы морфина. Морфин амфотерен и умеренно растворим в липидах. Его концентрация в мозге в 2–5 раз выше, чем в крови. Повышенные концентрации морфина также найдены в легких, печени, мышцах, желчи и миокарде.

Основные метаболиты.

Основной механизм метаболизма – конъюгация в печени и в меньшей степени в стенках кишечника. Сульфат и глюкурониды образуются в отношении 1:4.

Основной метаболит: морфин–3–глюкуронид является основной фармакологически неактивной формой выведения морфина. морфин–6–глюкуронид – фармакологически активен. Соотношение свободного и конъюгированного морфина в моче в период 1–2 ч после приема 1:3, а в интервале 9–72 ч 1:17. Соотношение морфин–3–глюкуронид: морфин–6–глюкуронид составляет примерно 7:1 в моче и 3:1 в сыворотке крови. Эти метаболиты имеют различные времена «полужизни» в плазме, T ½для М3Г составляет 16,8, а для М6Г – 6,0, что отражает различие в скорости элиминирования. Элиминирование М3Г протекает гораздо медленнее, чем М6Г.

Рис. 3. Взаимные превращения опиатов при метаболизме.

Кроме указанных выше, в следовых коладестрах образуются метаболиты:

■ N–оксид.

■ морфин–3,6–диглюкуронид.

Кодеин не является метаболитом морфина , но может присутствовать в биопробах как сопутствующий опийный алкалоид.

За 8 ч выводится 80% введенной дозы морфина, за 24 ч – 64–90%, через 72–100 ч в моче определяют лишь следы морфина. Концентрация М, измеренная в 2000 образцах мочи наркоманов, составляет 0–750 нг/мл.

После внутримышечного введения 20 мг морфина пик концентрации в моче свободного и конъюгированного морфина достигается через 4–9 ч. В начальный период времени в виде свободного морфина выводится 25–34% общего морфина, спустя 12 ч свободный морфин составляет только 5,9% общего морфина. За весь период выводится в виде свободного морфина 6,8% дозы и в виде конъюгированного морфина – 58,6% дозы. Время полувыведения T ½составляет соответственно для свободного и связанного морфина 3,6–6,6 и 7,9–8,2 ч. В табл. 1 приведены параметры, характеризующие выведение морфина после внутримышечного введения.

Таблица 1. Концентрация морфина в моче, нг/мл.

Пациент – хронический потребитель героина, доза 20 мг морфина ВМ