Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия

Подводя итог рассмотрению антидотных средств, приходится констатировать некоторое отставание практики лечения отравлений от достижений экспериментальной токсикологии. На это, например, обратил внимание академик АМН СССР С. Н. Голиков, [220] Голиков С. Н. Профилактика и терапия отравлений фосфорорганическими инсектицидами. М.: Медицина, 1933. который, в частности, указал на неиспользуемые реальные возможности применения многих новых холинолитиков и их комбинаций, значительно превосходящих по своей активности атропин и в то же время лучше переносимых человеком. К сожалению, даже в некоторых токсикологических практических руководствах и учебных пособиях подчас не описываются отдельные известные и хорошо зарекомендовавшие себя на практике антидоты (например, актарсин как антидот мышьяковистого водорода, а также цистамин и метиленовый синий как активные средства восстановления метгемоглобина).

Не вызывает сомнения, что точная диагностика и наличие быстро и надежно действующего антидота являются необходимыми условиями эффективной борьбы с отравлениями. Но специфическое вмешательство в течение отравления дает желаемый результат тогда, когда антидот вводится в нужном количестве и в наиболее подходящие сроки. В этой связи интересно рассмотреть в динамике воздействие яда и антидота на организм. Можно представить острый токсический процесс графически в виде кривой, которая отображает направление сдвига физиологической функции (например, кровообращения, дыхания, нервно-мышечного аппарата) от нормального ее уровня до максимального проявления с последующим спадом (рис. 20). Если антидот введен в начальном периоде развития отравления, то, будучи антагонистом яда, он способствует замедлению или остановке токсического процесса. Здесь имеет значение доза антидота: когда она недостаточна, то действие яда продолжается, а когда слишком велика то может снизить уровень физиологических функций ниже нормального. На высоте развития интоксикации лечебный эффект может быть достигнут с помощью большей дозы антидота, который действует медленнее. При этом вероятность возврата к исходному уровню уже уменьшается. Если же противоядие начинают применять на последней стадии отравления, когда уже сказывается истощение энергетических ресурсов эффекторных органов и их избыточная функция проявляется в меньшей степени, то взаимоотношения яда и антидота принципиально меняются: из антагонистов они превращаются в синергистов. Здесь еще большее значение приобретает выбор дозы антидота, так как при его передозировке может быть ускорено наступление рокового исхода. Конечно, на этой стадии эффективность антидотного лечения резко снижается. Такое представление о динамической взаимосвязи яда и антидота оказывается справедливым в отношении многих остро протекающих интоксикаций. Из него следует что одной из труднейших задач которую призвана решить токсикология, — является разработка в каждом конкретном случае временных и количественных рекомендаций по использованию антидотов.

До настоящего времени распространенным еще методом изыскания антидотов, как и других лекарственных веществ, является эмпирический их поиск среди многочисленных продуктов химического синтеза и природных соединений, когда отбираются те из них, которые обладают нужными фармакологическими свойствами. Данный метод получил в литературе название скрининга, что в переводе с английского означает «просеивание через решето». Большое значение в этой связи имеет установление выраженности антидотного эффекта у различных веществ в зависимости от их химического строения, важнейших физико-химических параметров, характера превращений в организме. [221] Мизюкова И. Г., Петрунькин В. Е. О подходах к изысканию средств антидотной терапии отравлений химической этиологии. — В кн.: Общие вопросы промышленной токсикологии. М., 1967, с. 153–157. Такое направление экспериментальной токсикологии показывает, что не следует отказываться от поисков антидотов в тех случаях, когда еще не известны основные биохимические проявления токсических процессов. Известны примеры, когда новые фармакологические эффекты у лекарственных веществ выявляются подчас неожиданно, уже при их клиническом применении. Эти случайные открытия нередко могут определить пути синтеза ранее неизвестных биологически активных веществ, в том числе противоядий. Так, обнаружение возбуждения и эйфории у больных, получавших ипрониазид как противотуберкулезное средство, привело к открытию новой группы психотропных препаратов — антидепрессантов — Ингибиторов моноаминоксидазы. Еще один пример такого рода — установление специфического действия антабуса при алкогольной интоксикации: повышение чувствительности к алкоголю под влиянием этого препарата было впервые обнаружено при его испытании в качестве антигельминтного (противоглистного) средства. [222] Машковский М. Д. Современные принципы поисков лекарственных веществ. — ЖВХО, 1970, № 2, с. 132–143. Однако опыт показывает, что только раскрытие молекулярных механизмов действия ядов может считаться реальной предпосылкой целенаправленного создания антидотов. И здесь главное значение приобретает такой синтез биологически активных веществ, который основан на планировании определенных их свойств. Именно этот принцип гарантирует получение веществ с заранее известной или предполагаемой фармакологической активностью.