М. Канунго - Биохимия старения

Возникает вопрос, каким образом после прохождения стадии дифференцировки и по достижении организмом способности к воспроизведению изменяется функциональное состояние генома, что приводит к снижению репродуктивной активности и началу старения. В 1970 г. Канунго [56] предложил генно-регуляторную теорию и в 1975 г. он [57] разработал ее в виде модели, которая объясняет два характерных признака старения: а) снижение функциональной активности и б) фиксированную продолжительность жизни представителей одного вида.

Нарушение функций после достижения половой зрелости

В соответствии с моделью старение [57, 58] может развиваться в результате изменения экспрессии генов после достижения половой зрелости. Как видно из схемы (рис. 9.6), дифференцировка и рост сопровождаются последовательной активацией и репрессией определенных уникальных генов, функционирующих только в этих фазах. Основные и побочные продукты генов, ответственные за дифференцировку и рост, достигают критического содержания и стимулируют другие уникальные гены, продукты которых, например половые стероидные гормоны, обусловливают переход к репродуктивному периоду. Репродуктивная способность жизненно необходима для сохранения и эволюции вида. Некоторые генные продукты, образующиеся в репродуктивной фазе, в свою очередь подавляют функцию генов роста и дифференцировки, в связи с чем дальнейший рост организма прекращается у большинства животных после короткого периода размножения. Вопрос состоит в том, почему репродуктивный период не продолжается беспредельно.

Рис. 9.6. Модель старения с некоторыми изменениями по Канунго [57]. Верхняя часть — условное изображение различных периодов жизни: развития, репродуктивного периода и старения. Нижняя часть — схема последовательной активации и репрессии генов; для большей ясности Число активных генов на рисунке сведено к минимуму, а постоянно репрессированные гены вообще не показаны. Период развития и репродуктивный период зависят от уникальных генов А-F и G-L соответственно. Согласно этой модели, никаких специфических генов старения не существует. Развитие начинается в результате последовательной активации генов А-F, продукт гена. А включает ген В и т. д. Некоторые гены поздней фазы развития Е и F включают уникальные гены G и H, функционирующие в раннем репродуктивном периоде. Эти гены в свою очередь последовательно включают другие гены репродуктивного периода. Организм достигает половой зрелости, когда образуется необходимое количество генных продуктов. При непрерывном размножении может происходить потеря определенных факторов, необходимых для сохранения активности некоторых важных генов. Выключение этих генов может привести к нарушению определенных функций. При непрерывном размножении могут также накапливаться выше критического уровня другие продукты (факторы), в результате чего будут активироваться нежелательные гены М и N, продукты которых могут быть причиной аутоиммунных заболеваний. Таким образом, снижение физиологических функций, наблюдаемое после некоторого периода размножения, может зависеть от дестабилизации работы генов в репродуктивном периоде

Репродуктивная способность организма наиболее высока вскоре после достижения половой зрелости. Однако при репродукции определенные факторы могут утрачиваться и, будучи утраченными, уже не возмещаются. А между тем эти факторы могут быть исключительно важны для поддержания определенных генов в состоянии экспрессии или репрессии, тогда как другие факторы в процессе репродукции могут накапливаться, что не только влияет на экспрессию определенных генов, но может приводить к активации некоторых нежелательных генов, например генов вирусов, которые обычно остаются репрессированными. В результате всех этих событий может произойти дестабилизация тех уникальных генов, от функционирования которых зависит репродуктивная способность. Иными словами, в репродуктивном периоде нарушается гомеостатический контроль. Происходит постепенное снижение плодовитости, что отчетливо регистрируется вскоре после достижения половой зрелости.

В соответствии с этой моделью, если организм обладает механизмом, при помощи которого он способен возместить утрату факторов, вызываемую длительной репродукцией, или предотвратить накопление нежелательных факторов выше критического уровня, его репродуктивный период и продолжительность жизни будут длиннее. И действительно, данные по продолжительности жизни млекопитающих указывают на существование такого механизма, так как у них в процессе эволюции происходило постепенное увеличение продолжительности жизни, особенно репродуктивного периода [23]. Причиной этого явления могли быть мутации генов, ответственных за данный период, которые, вероятно, в процессе эволюции подверглись отбору. Уменьшение репродуктивной способности и других функциональных показателей организма является следствием незавершенности этого процесса. Однако ограниченность репродуктивного периода косвенно благоприятствует видам, так как быстрая смена поколений способствует эволюции. Таким образом, короткий репродуктивный период и ограниченная продолжительность жизни были благотворными для видообразования.