Чарльз Эллис - Эпигенетика

В порядке подготовки к 47-му симпозиуму у позвоночных была установлена общая корреляция, согласно которой общий уровень метилирования цитозинов в ДНК-последовательностях CpG ниже для генов, которые транскрибируются, чем для тех, которые не транскрибируются. Однако имелись исключения из этого общего правила, и более детальный анализ показал, что наиболее важным является метилирование специфических участков промотора гена (Cedar et al., 1983; Doerfler et al., 1983; La Volpe et al., 1983). Базируясь на системах рестрикции-модификации у бактерий, полагали, что метилирование ДНК предотвращает связывание ключевых регуляторных белков. К тому же было показано, что паттерны метилирования ДНК у позвоночных могут наследоваться через митоз, что приводило к гипотезе о том, что метилирование ДНК может служить средством транскрипционной «памяти» в процессе деления клеток в ходе развития (Shapiro and Mohandas, 1983). Еще одним главным открытием, имеющим отношение к эпигенетике, была идентификация нуклеотидных последовательностей ДНК по ту или другую сторону от «молчащих кассет типов спаривания» у почкующихся дрожжей, которые отвечают за транскрипционную репрессию генов, находящихся внутри этих кассет; они, таким образом, оказались первыми нуклеотидными последовательностями ДНК, необходимыми для хромосомных эффектов положения (Abraham et al., 1983).

«Молекулярная биология развития» была темой 50-го симпозиума, и на нем тоже был представлен ряд важных достижений. Возможно, одним из самых волнующих успехов было осознание всеми того факта, что фундаментальные молекулярные свойства являются консервативными в ходе эволюции — например, RAS человека функционирует в почкующихся дрожжах, гомеобоксные белки консервативны у мух и человека (Rubin et al., 1985). Новые попытки понять хромосомный импринтинг начались с разработки техники ядерных пересадок у мышей (Solter et al., 1985). Эти исследования показали, что в отцовском и материнском геномах новой зиготы хранится информация о происхождении от того или другого родителя; важна не просто ДНК сама по себе; хромосомы содержат дополнительную информацию, через кого из родителей они прошли, и эта информация необходима для успешного развития эмбриона. Полагали, что частично ответ лежит в том факте, что от происхождения хромосомы от того или другого родителя зависит дифференциальная экспрессия генов (Cattanach and Kirk, 1985).

Имелся ряд исследований, направленных на понимание сложной регуляции комплекса bithorax; особенно следует отметить сообщение Льюиса, который специально остановился на странной природе известных trans -регуляторов этого локуса; почти все они являются репрессорами данного локуса (Lewis, 1985). Таким образом, поддержание гена в «молчащем» состоянии на протяжении многих клеточных удвоений является обязательным для нормального развития. Это противоречило весьма распространенному в то время мнению, согласно которому там, где будут приниматься критические регуляторные рещения, касающиеся развития, имеет место активация/индукция гена.

К тому времени для ряда организмов была разработана техника ДНК-трансформации и инсерционного мутагенеза. Один из примеров особенно продуктивного и имеющего отношение к эпигенетике использования этой технологии был получен на Drosophila. Был создан транспозон P-элемент с геном white (цвет глаз) на нем и он «прыгал» по всему геному (Rubin et al., 1985). Это дало возможнсть картировать во всем геноме Drosophila сайты, где мог происходить PEV.

Этот симпозиум высветил также первые генетические подходы к расчленению (dissection) явлений детерминации пола и компенсации дозы половых хромосом у Drosophila (Belote et al., 1985; Maine et al., 1985) и Caenorhabditis elegans (Hodgkin et al., 1985; Wood et al., 1985).

58-й симпозиум отвел главное место празднованию 40-й годовщины открытия, сделанного Уотсоном и Криком. Частью этого торжества была выездная «тусовка», посвященная эпигенетическим явлениям: говорилось об идентификации новых явлений, начале молекулярного анализа других явлений, на ряде систем был достигнут существенный прогресс, позволяющий предлагать гипотезы и тестировать их.

У трипаносом гены семейства Генов Вариабельных Поверхностных антигенов (VSG — Variable Surface antigene Genes), локализованных возле теломер, в основном «молчат», и в каждый данный момент экспрессируется только один VSG. Хотя этот организм, по-видимому, не содержит метилированной ДНК, сообщалось, что «молчащие» гены VSG содержат новое минорное основание, 0-D-глюкозилгидроксиметилурапил (Borst et al., 1993). Это основание, по-видимому, занимает в ДНК место тимидина. Нетрудно провести параллели между этим основанием и метилированием цитозина у других организмов — эти модификации важны для поддержания «молчащего» гена. Но как это основание вводится в ДНК или как оно осуществляет такую функцию, было неясно.