Чарльз Эллис - Эпигенетика

Говоря словами других исследователей, «мы — нечто большее, чем просто сумма наших генов» (Юаг, 1998); или: «вы можете наследовать нечто помимо нуклеотидных последовательностей ДНК. Вот где сейчас действительно волнующая проблема в генетике» (Watson, 2003). Важнейшим мотивом для решения издавать эту книгу была общая вера в то, что мы (редакторы) и все авторы этого тома могли бы передать это волнение будущим поколениям студентов, ученых и врачей, большинство из которых обучалось в свое время генетическим, но не эпигенетическим, принципам, управляющим наследственностью и расхождением хромосом.

Рис. 3.1.Биологические примеры эпигенетических фенотипов

Эпигенетические фенотипы у широкого круга организмов и типов клеток; все они могут быть связаны с негенетическими различиями. Близнецы, легкие изменения, которые частично можно связать с эпигенетикой (©Randy Harris, New York). Тельце Бара : Эпигенетически сайленсированная, «заглушенная» Х-хромосома в клетках самок млекопитающих, видимая цитологически как конденсированный гетерохроматин. Политенные хромосомы : гигантские хромосомы в слюнных железах Drosophila, идеально подходящие для установления корреляции генов с эпигенетическими метками (воспроизведено из: Schotta et al. 2003 [©Springer]). Тип спаривания у дрожжей : пол определяется активным локусом МАТ, в то время как копии обоих генов, кодирующих типы спаривания, эпигенетически сайленсированы, «заглушены» (©Alan Wheals, University of Bath). Мазок крови : гетерогенные клетки одного и того же генотипа, но эпигенетически детерминированные для выполнения разных функций (с любезного разрешения проф. Christian Sillaber). Опухолевая ткань : клетки метастазов ( слева ), демонстрирующие повышенные уровни эпигенетических меток на срезе ткани (воспроизведено, с любезного разрешения, из Seligson etal. 2005 [©Macmillan]). Мутантное растение : эпифенотипы цветков Arabidopsis, генетически идентичные, с эпигенетически индуцированными мутациями (воспроиведено, с любезного разрешения, из Jackson etal. 2002 [©Macmillan]). Клонированная кошка : генетически идентичная, но с варьирующим фенотипом по окраске меха (воспроизведено, с любезного разрешения, из Shin et al. 2002 [©Macmillan])

Изучение эпигенетики обязательно требует наличия хороших экспериментальных моделей, и, как часто случается, эти модели, на первый взгляд, кажутся очень далекими от исследований, проводимых на клетках человека (или других млекопитающих). В совокупности, однако, результаты, полученные на многих системах, дали богатые знания. Авторы исторических обзоров (главы 1 и 2) ссылаются на несколько важных, ключевых открытий, которые явились плодом ранней цитологии, роста генетики, появления молекулярной биологии и сравнительно новых успехов в изучении регуляции генов, опосредованной хроматином. Различные модельные организмы (рис. 3.2) сыграли решающую роль в постановке и решении разнообразных вопросов, выдвигаемых эпигенетическими исследованиями. В самом деле, сделанные на различных модельных организмах и как будто бы несопоставимые эпигенетические открытия сыграли важную роль в объединении исследовательского сообщества Задача данного раздела — осветить некоторые из этих главных открытий, которые более детально обсуждаются в последующих главах этой книги. По мере знакомства с этими открытиями читателям следует сосредоточиться на фундаментальных принципах, выявленных в исследованиях с использованием этих модельных систем; в совокупности они чаще указывают на общие концепции, чем на разобщающие их детали.

Одноклеточные и «низшие» эукариотические организмы — Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe и Neurospora crassa — позволяют проводить детальный генетический анализ, отчасти облегчаемый их коротким жизненным циклом. Переключение типов спаривания (МАТ), случающееся у S. cerevisiae (глава 3) и S. pombe (глава 6), дало весьма демонстративные примеры, показывающие значение контроля генов, опосредованного хроматином. У почкующихся дрожжей S. cerevisiae было показано, как уникальные белки — регуляторы «молчашей» информации (SIR — silent information regulator) привлекают специфические модифицированные гистоны. Этому предшествовали элегантные эксперименты с использованием генетики для обоснования активного участия гистоновых белков в регуляции генов (Clark-Adams et al., 1988; Kayne et al., 1988). У дробянковых дрожжей S. pombe паттерны модификаций гистонов, действующие как активирующие и репрессирующие сигналы, замечательным образом сходны с таковыми у многоклеточных организмов. Это открыло путь для использования мощных генетических фильтров в поисках генных продуктов, которые супрессируют или усиливают сайленсинг генов. Совсем недавно для дробянковых дрожжей был предложен целый ряд механистических моделей, связывающих механизм PH К-интерференции (RNAi) с индукцией модификаций гистонов, репрессирующих экспрессию генов (Hall et al., 2002; Volpe et al., 2002). Вскоре после этого был сделан вывод об участии механизма RNAi и в транскрипционном сайленсинге генов у растения Arabidopsis thaliana. что подчеркнуло потенциальное значение регуляции этого типа у широкого круга организмов (см. раздел 10).