Карл Циммер - Она смеется, как мать [Могущество и причуды наследственности] [litres]

Некоторое количество проявлений мозаицизма было обнаружено при поиске причин заболеваний. Но ученые описали и нескольких людей, которых он исцелил [836] См.: Gajecka 2016; Lai-Cheong, McGrath, and Uitto 2011; Pasmooij, Jonkman, and Uitto 2012. .

Группа голландских дерматологов и генетиков обнаружила первый случай полезного мозаицизма в 1997 г. Они осматривали 28-летнюю женщину с настолько легкоранимой кожей, что достаточно было лишь легко ее потереть, чтобы образовались волдыри. Это болезненное состояние вызывалось мутацией в гене col17a1 . В норме клетки кожи используют этот ген для синтеза коллагена, обеспечивающего ей эластичность.

Оба родителя этой женщины были носителями. Они несли по одной мутантной копии гена col17a1 . (У них были мутации в разных участках ДНК – эта подробность скоро окажется очень важной.) Поскольку у каждого из родителей вторая копия гена col17a1 была нормальной, у них вырабатывалось достаточно коллагена, чтобы их кожа оказалась здоровой.

Женщине не повезло – она унаследовала по плохой копии и от матери, и от отца. Оба варианта присутствовали уже на стадии оплодотворенной яйцеклетки. Они передавались всем клеткам, образующимся из зиготы. Когда начала формироваться кожа, клетки должны были использовать ген col17a1 для производства коллагена. Ген не справился со своей функцией, и у женщины сформировалась неэластичная кожа.

Интересно, однако, что врачи обнаружили на руках и ногах пациентки несколько участков нормальной кожи. Здесь при трении не образовывалось волдырей. Некоторые участки женщина помнила с раннего детства. Другие появились позже и расширились. Когда врачи определили молекулярный состав здоровых участков, они нашли там здоровый коллаген.

Подробно изучив ДНК в клетках пациентки, генетики выяснили, как возникли эти участки. Каждый из них появился из единственной неправильно образовавшейся клетки кожи. Перед делением клетка удвоила свою ДНК. И в процессе удвоения она мутировала определенным образом: две хромосомы обменялись участками гена col17a1 .

Когда две дочерние клетки разошлись друг от друга, в одной из них не было мутации, унаследованной от матери. Этот участок был замещен работающим фрагментом гена col17a1 , полученным от отца. После таких изменений клетка снова могла вырабатывать коллаген. И когда она делилась, дочерние клетки наследовали от нее работающую версию гена. Мозаицизм помог восстановить испорченные гены.

После этого – первого – случая ученые обнаружили и другие наследственные болезни, частично вылеченные «с помощью» мозаицизма. В списке сейчас присутствуют наследственные формы других кожных заболеваний, анемия, болезни печени и мышечная дистрофия. Из-за растущего количества задокументированных случаев вызывающего болезни или, напротив, исцеляющего мозаицизма в полный рост встал вопрос – а насколько люди в целом мозаичны? Чтобы получить окончательный ответ, надо разделить человека на 37 трлн клеток и секвенировать всю ДНК в каждой из них. Пока ученые только как бы пристреливаются. Но даже эти предварительные исследования ведут к четкому выводу: мы все мозаичны и были такими с самого начала.

В первые несколько дней существования эмбриона более половины его клеток оказываются с неправильным количеством хромосом, случайно потеряв одну или получив лишнюю [837] См.: Freed et al. 2014; Oetting et al. 2015; Spinner and Conlin 2014; Vanneste et al. 2009. . Многие из подобных несбалансированных клеток либо не могут делиться, либо делают это слишком медленно. Их первоначальное количество со временем сокращается, в то время как здоровые клетки дают начало многим другим. Если набор хромосом слишком ненормален – такое состояние называется «анеуплоидия», – то организм матери почувствует что-то неправильное и отторгнет эмбрион [838] Freed et al. 2014. .

Однако на удивление много эмбрионов способно выживать, несмотря на наличие определенного разнообразия в их хромосомах [839] Rutledge and Cimini 2016. . Маркус Громп, биолог из Орегонского университета здоровья и науки, вместе с коллегами изучал клетки печени детей и взрослых, не имевших заболеваний этого органа и умерших, как правило, внезапно вследствие утопления, инсульта, огнестрельного ранения и аналогичных причин [840] Duncan et al. 2012. . От четверти до половины их клеток были анеуплоидными, обычно с отсутствием копии одной из хромосом.

Квалифицированный специалист может обнаружить анеуплоидные клетки с помощью микроскопа. Для поиска более мелких мутаций, таких как короткие делеции, дупликации или однонуклеотидные замены, требуются более сложные технологии. К примеру, в 2017 г. исследователи из английского Института Сенгера выполнили полногеномное секвенирование иммунных клеток, полученных от 247 женщин. У каждой женщины они выявили около 160 соматических мутаций, присутствующих во многих клетках.