Дарья Николаева - Великие лекарства. В борьбе за жизнь

Очевидно, что галоперидол, несмотря на его «темное» и неоднозначное прошлое и побочные эффекты – экстрапирамидные расстройства, такие как паркинсонизм, дистония, тремор и акатизию (невозможность пациента усидеть на месте), бесспорно, до сих пор вызывает доверие у врачей при лечении психозов не только в России, но во многих странах и будет востребованным еще не одно десятилетие.

Когда герцептин только готовился к регистрации в 1998 году, пресса пестрела сообщениями о революции в лечении рака. И действительно, этот препарат стал первым таргетным средством на основе антитела, которое било не по всем клеткам организма, как традиционные препараты химиотерапии, а в определенную мишень, характерную для конкретной формы рака молочной железы (РМЖ). История его создания была длинной, трудной и драматичной. Ведь рождалось лекарство такого класса, которого до сих пор еще не было.

Хотя формальной датой открытия мишени считается 1984 год, истоки этой истории стоит искать почти десятью годами раньше. За десять лет произошло несколько открытий, вроде и не связанных друг с другом, но впоследствии давших начало как эре таргетных препаратов на основе антител, так и конкретно герцептину. В 1975 году двум британским ученым, Джорджу Келеру и Сезару Милштейну, удалось разработать технологию получения особых клеточных линий, называемых гибридом, которые позже стали называть моноклональными антителами. Предполагалось, что эти антитела смогут точно связываться с клеточными мишенями, и это открывало для них огромные перспективы.

В 1976 году ученые Калифорнийского университета в Сан-Франциско Майкл Бишоп и Харолд Вармус в своих работах показали, что неустойчивость в генах может приводить к трансформации нормальной клетки в раковую. Кстати, оба эти открытия были отмечены Нобелевскими премиями.

В 1976 году в Калифорнии появляется первая в мире биотехнологическая компания Genentech, в названии которой соединились до тех пор не соединяемые понятия: генетика-инжиниринг-технологии. Новые технологии модификации генов позволяли выращивать сначала в бактериях, а затем и в клетках млекопитающих ряд человеческих белков, которые помогали лечить различные заболевания.

«Мы сначала не планировали заниматься раком, – рассказывает вице-президент компании Genentech Филипп Бишоп. – Но следуя новым открытиям в науке, мы, конечно, занялись антителами и первыми создали препараты на основе моноклональных антител».

В 1980 году ученые Genentech секвенировали кусочек человеческого белка – рецептора на поверхности клетки – HER2. Это семейство рецепторов (всего их известно четыре) имеет несколько функций, в частности отвечает за прохождение сигналов в клетку. В 1984 году молекулярный биолог Массачусетского технологического института Роберт Вайнберг выявил, что подобный рецептор, который по-другому называется EGFR – эпидермальный фактор роста, проводит сигналы внутрь клетки и заставляет ее делиться. Поскольку этот рецептор был практически идентичен вирусному белку v-erbB, вызывающему рак у кур, ученые предположили, что такую же роль может играть как EGFR, так и его молекулярный близнец – HER2. В этом же году в Genentech полностью секвенировали ген EGFR, а в 1985 году – секвенировали ген HER2 и клонировали белок – рецептор HER2.

Примерно в это же время практикующий онколог Калифорнийского университета Сан-Франциско Дэнис Слэмон, проанализировавший 189 образцов опухолей больных раком молочной железы, обнаружил, что на поверхности раковых клеток слишком много рецепторов HER2.

В 1986 году Слэмон случайно встретился в аэропорту Денвера с ученым из Genentech Алексом Ульрихом, который принимал участие в клонировании HER2. Естественно, у них нашлось о чем поговорить. Оба выдвинули гипотезу, что гиперэкспрессия HER2 (повышенная активность гена, при которой на поверхности клетки появляется гораздо больше рецепторов, чем в норме) может играть важную роль в развитии рака груди и яичников.

Но другие ученые, пытавшиеся воспроизвести эти исследования, не подтвердили гипотезу, вызвав разочарование в том числе многих коллег Алекса Ульриха в Genentech.

Тем не менее Ульрих и Слэмон продолжили свою работу, поскольку видели, что чрезвычайная активность гена явно коррелирует с агрессивной формой рака молочной железы. В 1987 году Ульрих и его коллега Майкл Шепард создали мышиное антитело, которое могло блокировать работу рецептора HER2, пресекая тем самым передачу сигналов на усиленное деление клетки.